Il cancro al seno è il tipo di cancro più comunemente diagnosticato tra le donne in tutto il mondo. Una domanda frequentemente posta è se il cancro al seno sia “genetico”. La risposta breve è: sì e no. Sebbene tutti i tumori siano, a un livello fondamentale, causati da cambiamenti genetici nelle cellule, solo circa il 5-10% dei casi di cancro al seno è causato da mutazioni genetiche ereditate. Il restante 90-95% dei casi deriva da mutazioni acquisite (somatiche) accumulate nel corso della vita a causa di fattori ambientali, ormonali e di stile di vita.
Questo articolo spiega il ruolo della genetica nel cancro al seno, presenta dati chiave e fornisce indicazioni sui test genetici e sulla gestione del rischio.
Cosa significa “genetico”?
Quando le persone chiedono “Il cancro al seno è genetico?” di solito intendono una delle due cose:
- Ereditario: è stata trasmessa una mutazione genica anomala da un genitore?
- Somatico/Acquisito: sono emerse mutazioni nelle cellule mammarie durante la vita di una persona?
La risposta è: entrambe sono vere, ma in proporzioni molto diverse. Comprendere questa distinzione è fondamentale per la valutazione del rischio, la prevenzione e le decisioni terapeutiche.
Tutti i tumori derivano da mutazioni genetiche – cambiamenti nella sequenza di DNA delle cellule. Tuttavia, il cancro al seno ereditario si riferisce specificamente a mutazioni presenti in ogni cellula del corpo dalla nascita e che possono essere trasmesse alla prole.
Statistiche globali
Il cancro al seno è un grave onere per la salute globale:
| Statistica | Dati | Fonte/Anno |
| Nuovi casi globali all’anno | ~2,3 milioni | OMS, 2022 |
| Decessi globali all’anno | ~670.000 | OMS, 2022 |
| Rischio di vita per le donne | ~1 su 8 (12,9%) | NCI SEER, 2023 |
| Rischio di vita per gli uomini | ~1 su 833 | NCI SEER, 2023 |
| % di tutte le nuove diagnosi di cancro (donne) | ~31% | ACS, 2024 |
| Tasso di sopravvivenza a 5 anni (tutti gli stadi) | ~91% | ACS, 2024 |
| Tasso di sopravvivenza a 5 anni, stadio localizzato | ~99% | NCI, 2023 |
| Tasso di sopravvivenza a 5 anni, stadio metastatico | ~31% | NCI, 2023 |
Proporzione di cancro al seno ereditario vs. cancro al seno sporadico
Nota: i casi “familiari” possono avere contributori genetici o ambientali condivisi non identificati.
Il componente ereditario: geni chiave
1. BRCA1 e BRCA2 – i geni del cancro al seno più conosciuti
I geni BRCA1 (Breast Cancer gene 1) e BRCA2 sono stati identificati nel 1994 e nel 1995, rispettivamente. Questi sono geni soppressori tumorali: normalmente aiutano a riparare il DNA danneggiato. Quando una copia del gene è mutata (ereditata), la cellula perde una salvaguardia contro la crescita incontrollata.
| Gene | Localizzazione cromosomica | Rischio di cancro al seno di vita | Prevalenza nella popolazione di varianti patogene |
| BRCA1 | Cromosoma 17q21 | 55-72% | ~1 su 400-500 |
| BRCA2 | Cromosoma 13q12 | 45-69% | ~1 su 400-500 |
| Popolazione generale | – | ~12-13% | – |
Rischio cumulativo di cancro al seno per età – portatori di geni BRCA1/2 vs. popolazione generale
| Età | Portatore gene BRCA1 | Portatore gene BRCA2 | Popolazione generale |
| 30 | 3-5% | 2-3% | 0,4% |
| 40 | 20-25% | 12-18% | 1,5% |
| 50 | 40-50% | 28-38% | 3,9% |
| 60 | 55-65% | 40-55% | 7,1% |
| 70+ | 60-72% | 45-69% | 12,5% |
(Dati adattati da Kuchenbaecker et al., JAMA 2017; dati NCI SEER)
2. Altri geni ad alto e moderato rischio
Oltre a BRCA1/2, diversi altri geni conferiscono un rischio elevato:
| Gene | Sindrome/Associazione | Aumento relativo del rischio di cancro al seno | Note |
| BRCA1 | Carcinoma mammario e ovarico ereditario (HBOC) | 4-8× | Questo gene aumenta anche il rischio di cancro ovarico. |
| BRCA2 | HBOC | 3-6× | Questo gene aumenta anche il cancro al seno negli uomini. |
| TP53 | Sindrome di Li-Fraumeni | Molto alto (~85% di vita) | Questo gene è raro e influisce su più tipi di cancro. |
| PALB2 | – | 3-4× | Secondo il rischio più alto dopo BRCA1/2 |
| CHEK2 | – | 2-3× | Più comune; rischio moderato |
| ATM | Atassia-telangectasia | 2-3× | I portatori di geni eterozigoti sono a rischio elevato. |
| CDH1 | Carcinoma gastrico ereditario diffuso | ~40-60% di vita | Subtipo di cancro al seno lobulare |
| PTEN | Sindrome di Cowden | ~67-85% di vita | Raro; più hamartomi |
| STK11 | Sindrome di Peutz-Jeghers | ~32-54% di vita | Raro; anche polipi gastrointestinali presenti |
| RAD51C/D | Spettro HBOC | ~2-3× | Associato anche al cancro ovarico |
Contributo dei geni noti al cancro al seno ereditario
(Dati adattati da Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)
Come viene ereditato il cancro al seno ereditario?
La maggior parte dei casi di cancro al seno ereditario segue un modello di eredità autosomica dominante, il che significa che:
- Una mutazione in una copia del gene è sufficiente per aumentare significativamente il rischio
- Ogni figlio di un portatore del gene ha una possibilità del 50% di ereditare la mutazione
- Le mutazioni possono essere ereditate da entrambi i genitori (padre o madre)
- Gli uomini che portano mutazioni BRCA2 hanno un rischio elevato di cancro al seno (~6-8% di vita) e di cancro alla prostata.
Schema di ereditarietà autosomica dominante
B = allele mutato (dominante, conferente rischio); b = allele normale
Il componente sporadico: cause non ereditarie
La stragrande maggioranza dei casi di cancro al seno (90-95%) è sporadica, il che significa che si sviluppa senza una mutazione genica ereditaria; invece, le modifiche del DNA che causano il cancro si accumulano nelle cellule mammarie durante la vita di una persona.
Ogni divisione cellulare comporta un piccolo rischio di errore di replicazione, stimato in circa 0,64 mutazioni per divisione, e nel corso dei decenni questi errori possono colpire geni che governano la crescita cellulare, la sopravvivenza e la stabilità genomica. Il gene più frequentemente mutato nel cancro al seno sporadico è PIK3CA, alterato in ~35-40% dei casi, che iperattiva una via di segnalazione che promuove la sopravvivenza e la proliferazione cellulare. TP53, un custode critico dell’integrità del DNA, è disattivato in circa il 30-35% dei casi ed è particolarmente comune nel sottotipo tumorale più aggressivo.
Oltre alle mutazioni somatiche, una vasta gamma di fattori esterni e ormonali modula il rischio di queste mutazioni. L’età è il fattore di rischio più forte: una donna di oltre 60 anni affronta circa 8-10 volte il rischio di cancro al seno rispetto a una donna di meno di 40 anni, riflettendo la pura accumulazione di danni cellulari nel tempo. L’esposizione ormonale amplifica sostanzialmente il rischio: la terapia ormonale sostitutiva combinata aumenta il rischio di 1,2-1,8×, la stimolazione prolungata degli estrogeni dalla prima mestruazione o dalla menopausa tardiva aggiunge ulteriore rischio e, al contrario, una prima gravidanza e l’allattamento al seno sono modestamente protettivi. Il consumo di alcol, l’obesità post-menopausale, l’alta densità mammografica (~2× rischio), le irradiazioni toraciche (2-4× rischio) e uno stile di vita sedentario aumentano ciascuno il rischio in modo indipendente.
È fondamentale notare che la predisposizione genetica e i fattori ambientali non agiscono in isolamento – interagiscono, il che significa che anche i portatori di varianti geniche a rischio moderato possono sostanzialmente elevare il proprio rischio di vita attraverso fattori di stile di vita modificabili.
Test genetici: chi dovrebbe essere testato?
Consulenza genetica e test sono raccomandati per le persone che hanno:
- Cancro al seno diagnosticato a età ≤50
- Cancro al seno triplo negativo a qualsiasi età
- Due tumori primari al seno (bilaterali o due tumori primari separati)
- Cancro al seno negli uomini
- Cancro ovarico, cancro alla tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario a qualsiasi età
- Parente di primo o secondo grado con una variante nota di BRCA1/2 o di altra variante patogena
- Ancestry ebraica ashkenazita + qualsiasi cancro al seno, cancro ovarico o cancro pancreatico in sé o in un parente
- Tre o più parenti stretti con cancro al seno e/o cancri correlati.
Tipi di test
| Tipo di test | Cosa rileva | Note |
| Sequenziamento di un singolo gene | Solo BRCA1 o BRCA2 | Usato quando una specifica mutazione è nota nella famiglia |
| Pannello multi-gene (25-80 geni) | BRCA1/2 + PALB2, ATM, CHEK2, ecc. | Più comunemente usato oggi |
| Punteggio di rischio poligenico (PRS) | Combina oltre 300 varianti comuni | Questo test prevede il rischio a livello della popolazione |
| Test genomico del tumore (somatico) | Mutazioni solo nel tessuto tumorale | Usato per decisioni terapeutiche, non per rischio ereditario |
| Biopsia liquida | DNA tumorale circolante | Usato per il monitoraggio, non per la diagnosi iniziale |
Cosa significano i risultati del test?
| Risultato | Significato | Azioni |
| Positivo (variante patogena trovata) | Rischio notevolmente elevato confermato | Sorveglianza aumentata, considerare la riduzione del rischio |
| Negativo (nessuna mutazione trovata, forte storia familiare) | Mutazione non trovata nei geni testati; rimane un certo rischio | Continuare in base alla storia familiare e alla valutazione clinica |
| Variante di significato incerto (VUS) | Un cambiamento genico trovato, impatto clinico sconosciuto | Trattare come negativo per ora; controllare di nuovo in 1-2 anni |
| Vero negativo (negativo in famiglia con mutazione nota) | Non ha ereditato la mutazione familiare | Ritornare al rischio medio della popolazione |
I portatori di mutazioni ad alto rischio sono tipicamente gestiti prima con sorveglianza aumentata, compresi regolari MRI, mammografie e monitoraggio del cancro ovarico a partire dalla giovane età adulta.
È possibile ridurre il rischio non chirurgicamente attraverso farmaci, con il tamoxifene che riduce il rischio di cancro al seno nelle donne in premenopausa e gli inibitori dell’aromatasi che forniscono una riduzione ancora maggiore nelle donne in postmenopausa.
La chirurgia profilattica offre la protezione più significativa, con la mastectomia che riduce il rischio di cancro al seno fino al 95% e la rimozione delle ovaie e delle tube di Falloppio che abbassa sia i rischi di cancro ovarico che di cancro al seno.
La scelta della strategia dipende dal rischio individuale, dai piani di vita e dalla scelta personale, e deve essere fatta con un team medico multidisciplinare.
Riepilogo
Il cancro al seno è genetico nel senso più ampio – tutti i casi sono fondamentalmente causati da mutazioni in geni che controllano la crescita cellulare e la riparazione del DNA. Ma solo circa il 5-10% dei casi totali è ereditario, nel senso che la malattia è causata da una mutazione germinale ereditaria, come le mutazioni nei geni BRCA1, BRCA2, PALB2 o CHEK2. Il restante 90-95% deriva da mutazioni somatiche accumulate nel corso della vita sotto l’influenza di età, ormoni e stile di vita. Oltre ai singoli geni ad alto rischio, centinaia di varianti genetiche comuni a bassa penetranza contribuiscono cumulativamente al rischio di un individuo.
Per le persone con una storia personale o familiare suggestiva, i test genetici possono identificare mutazioni azionabili e sbloccare una gamma di strategie di riduzione del rischio, dalla sorveglianza aumentata e chemoprevenzione a interventi chirurgici riduttivi del rischio, che possono alterare drammaticamente i risultati. Alla fine, il rischio di cancro al seno è plasmato dall’interazione della genetica ereditata, delle mutazioni acquisite e dei fattori ambientali.
Documenti di riferimento
- Kuchenbaecker KB et al. (2017). Rischi di cancro al seno, ovarico e al seno controlaterale per i portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2. JAMA, 317(23):2402–2416.
- Antoniou A et al. (2003). Rischi medi di cancro al seno e ovarico associati a mutazioni BRCA1 o BRCA2 rilevate in serie di casi non selezionate per storia familiare. American Journal of Human Genetics, 72(5):1117–1130.
- Mehrgou A & Akouchekian M (2016). L’importanza delle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 nello sviluppo del cancro al seno. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 30:369.
- Slavin TP et al. (2017). Il ruolo dei geni di rischio per il cancro ereditario in uno studio basato sulla popolazione sul cancro al seno. JCO Precision Oncology.
- Michailidou K et al. (2017). L’analisi di associazione identifica 65 nuovi loci di rischio per il cancro al seno. Nature, 551:92–94.
- American Cancer Society. (2024). Fatti e figure sul cancro al seno 2024. Atlanta: ACS.
- National Cancer Institute SEER Database. (2023). Cancer Stat Facts: Cancro al seno femminile.
- World Health Organization. (2022). Scheda informativa sul cancro al seno.
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. (2024). Valutazione genetica/familiare ad alto rischio: cancro al seno, ovarico e pancreatico. Versione 3.2024.
- Tung N et al. (2020). TBCRC 048: Studio di fase II di Olaparib per il cancro al seno metastatico e mutazioni nei geni coinvolti nella ricombinazione omologa. Journal of Clinical Oncology, 38(36):4274–4282.
