Il fenprocumone (Marcumar) è un anticoagulante orale a lungo termine, che appartiene alla classe dei farmaci chiamati 4-idrossicumarine. Il fenprocumone è anche venduto con i nomi commerciali Marcumar, Marcoumar e Falithrom.
Il fenprocumone è classificato come antagonista della vitamina K (VKA), il che significa che agisce bloccando la capacità del corpo di utilizzare la vitamina K — un nutriente essenziale per la coagulazione del sangue.
Più specificamente, il fenprocumone inibisce un enzima chiamato epossido riduttasi della vitamina K (VKORC1). In circostanze normali, questo enzima ricicla la vitamina K nella sua forma attiva (ridotta), necessaria come cofattore per il fegato per sintetizzare i fattori di coagulazione del sangue II (protrombina), VII, IX e X, così come le proteine anticoagulanti C e S. Bloccando VKORC1, il fenprocumone esaurisce la forma attiva della vitamina K, riducendo progressivamente la produzione di tutti questi fattori di coagulazione. Il risultato è che il sangue impiega significativamente più tempo a coagulare, che è l’effetto terapeutico desiderato.
Poiché il farmaco fenprocumone (Marcumar) agisce indirettamente — esaurendo i fattori di coagulazione del sangue piuttosto che bloccandoli direttamente — il suo inizio d’azione è lento (48–72 ore). I suoi effetti durano anche molto a lungo: il fenprocumone ha un’emivita di eliminazione eccezionalmente lunga di circa 6–7 giorni (150–160 ore), quasi quattro volte più lunga di quella del warfarin. Questo significa che anche dopo aver interrotto il farmaco, il suo effetto anticoagulante persiste per alcuni giorni o addirittura 2 settimane.
Effetti collaterali del farmaco fenprocumone (Marcumar)
Gli effetti collaterali segnalati con la terapia a base di fenprocumone includono:
- Emorragia (emorragia) — l’effetto avverso più comune
- Sindrome del piede porpora
- Perdita di capelli reversibile
- Mal di testa e nausea
- Reazioni allergiche della pelle (eruzioni cutanee, orticaria, dermatite)
- Danno epatico (epatotossicità).
Di seguito spieghiamo gli effetti collaterali e ti guidiamo su come evitarli o ridurli.
1. Emorragia (emorragia)
L’emorragia è la diretta e inevitabile conseguenza farmacologica dell’anticoagulazione. Sopprimendo la produzione dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X, il farmaco fenprocumone (Marcumar) compromette la cascata della coagulazione in più punti. Quando il rapporto normalizzato internazionale (INR) sale sopra il range terapeutico (tipicamente 2.0–3.5, a seconda dell’indicazione), la capacità del sangue di formare un coagulo è così ridotta che anche un trauma lieve — o talvolta nessun trauma — può portare a sanguinamenti. L’apparato gastrointestinale e il tratto urinario sono i più comunemente colpiti; la manifestazione più pericolosa è l’emorragia intracranica.
L’emorragia si verifica in circa il 15% delle persone che assumono farmaci a base di fenprocumone. Le emorragie possono variare da modesti epistassi, lividi, a emorragie potenzialmente letali nel cervello, nella parete intestinale, nelle ghiandole surrenali, nella cavità pleurica, nel pericardio, o nello spazio subdurale. Un ampio studio condotto in quattro ospedali tedeschi dal 2000 al 2008 ha trovato che le reazioni avverse legate al fenprocumone rappresentavano il 12.4% di tutte le ospedalizzazioni per reazioni avverse ai farmaci. Dei 851 pazienti in questione, l’85% è stato ricoverato per emorragia, più comunemente nel tratto gastrointestinale (482 pazienti), e 8 pazienti sono morti a seguito di ciò.
Per prevenire questo effetto collaterale, dovresti:
- Controllare regolarmente il tuo INR e mantenerlo all’interno del range prescritto.
- Informare il tuo medico di tutti gli altri farmaci che assumi, inclusi i farmaci da banco e gli integratori, poiché molte sostanze (compresi aspirina, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), e alcuni farmaci antibiotici) aumentano significativamente il rischio di emorragia.
- Evitare cibi e integratori di erbe con attività anticoagulante o antipiastrinica, come aglio, zenzero, ginkgo biloba, e danshen.
- Mantenere un’assunzione alimentare consistente di vitamina K (presente nelle verdure a foglia verde come spinaci, cavolo e broccoli). Aumentare o diminuire drasticamente l’apporto di questi alimenti può destabilizzare il tuo INR.
- Segnalare immediatamente al tuo medico qualsiasi sanguinamento insolito o prolungato, presenza di sangue nelle urine o nelle feci, o lividi inaspettati.
- Se assumi fenprocumone e hai bisogno di un intervento chirurgico, il tuo medico dovrà sospendere il farmaco e utilizzare una terapia ponte con eparina a basso peso molecolare (LMWH) fino a due settimane prima.
2. Necrosi cutanea (necrosi da warfarin/cumarina)
La necrosi cutanea è una complicazione paradossale e grave che si verifica generalmente nei primi 3-4 giorni dopo l’inizio della terapia con fenprocumone (Marcumar). Sebbene questo farmaco sia destinato a ridurre la coagulazione, inizialmente sopprime la proteina C e la proteina S — due proteine anticoagulanti naturali che dipendono dalla vitamina K — prima di ridurre efficacemente i fattori pro-coagulanti. Questo effetto crea uno stato pro-trombotico (pro-coagulante) temporaneo. Negli individui suscettibili, in particolare in quelli con carenza preesistente di proteina C o proteina S, si formano piccoli coaguli di sangue (microtrombi) nei piccoli vasi sanguigni che irrorano la pelle, interrompendo il flusso sanguigno e causando morte del tessuto localizzato. Le aree più comunemente colpite includono i seni, i glutei, le cosce e il tronco.
Questo effetto collaterale è raro, si verifica in circa lo 0.05% delle persone che assumono anticoagulanti a base di cumarina. Tuttavia, è potenzialmente letale se progredisce verso una distruzione estensiva del tessuto, e può richiedere debridement chirurgico o, nei casi più gravi, amputazione.
Come prevenire questo effetto collaterale:
- Se sei noto per avere carenza di proteina C o proteina S, o altre anomalie trombofiliche, informare il medico prima di iniziare a prendere il fenprocumone.
- Iniziare la terapia con una dose iniziale bassa insieme a un ponte di eparina (invece di iniziare con una grande dose di carico) riduce significativamente il rischio, poiché consente ai fattori di coagulazione di declinare più gradualmente insieme alle proteine C e S.
- Se sperimenti ulcerazioni cutanee dolenti, discolorate o non guarenti durante i primi giorni di terapia, cerca immediatamente assistenza medica. Il riconoscimento precoce e l’interruzione del farmaco possono prevenire la progressione verso la morte del tessuto a pieno spessore.
- Per i pazienti che hanno sperimentato questa complicazione, i farmaci anticoagulanti orali diretti (DOAC) come rivaroxaban o apixaban, o in alcuni casi dabigatran, sono farmaci alternativi più sicuri.
3. Sindrome del piede porpora
La sindrome del piede porpora è causata da microembolie di colesterolo — piccoli frammenti di placche ricche di colesterolo che si staccano dalle pareti delle arterie (placche ateromatose) e viaggiano verso i piccoli vasi sanguigni dei piedi. L’effetto anticoagulante del fenprocumone sembra destabilizzare le placche arteriose esistenti, rilasciando queste emboli di colesterolo. Gli emboli bloccano la circolazione nei piccoli vasi che forniscono il sangue alle dita dei piedi, causando una caratteristica discolorazione blu-porpora della superficie plantare e dei lati delle dita. La discolorazione svanisce con la pressione e diminuisce quando si elevano le gambe.
La sindrome del piede porpora si sviluppa tipicamente da 3 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia con anticoagulanti a base di cumarina. In alcuni casi è reversibile se catturata precocemente e se il farmaco viene interrotto; in altri casi, può progredire verso la gangrena richiedendo amputazione.
La sindrome del piede porpora è molto rara.
4. Perdita di capelli reversibile
La perdita di capelli associata agli anticoagulanti a base di cumarina è pensata essere correlata a un effluvio telogeno. Questa è una condizione in cui una proporzione maggiore del normale di follicoli piliferi entra prematuramente nella fase di riposo (telogeno) del ciclo di crescita, portando a una caduta diffusa dei capelli. Il meccanismo mediante il quale il farmaco fenprocumone scatena questa condizione non è completamente compreso. Alcuni ricercatori suggeriscono che l’attività anticoagulante condivisa di tutti i farmaci eparina e cumarina interrompe la microcircolazione dei follicoli piliferi; altri ricercatori pensano che la causa sia un effetto metabolico diretto su cellule del follicolo in rapida divisione.
La perdita di capelli non si verifica spesso ed è reversibile; i capelli ricresceranno dopo aver interrotto l’assunzione del farmaco.
5. Mal di testa e nausea
Il mal di testa e la nausea sono effetti collaterali poco comuni del farmaco fenprocumone (Marcumar). La nausea, insieme a diarrea, crampi addominali e anoressia, è pensata per riflettere un effetto irritante diretto del farmaco a livello gastrointestinale.
Nota che un mal di testa nuovo o improvviso nei pazienti che assumono il farmaco fenprocumone deve essere preso molto seriamente, poiché potrebbe segnalare un’emorragia intracranica anziché un effetto collaterale benigno.
Dovresti assumere il farmaco fenprocumone con cibo o un bicchiere d’acqua per ridurre il disagio gastrointestinale. Se la nausea o il mal di testa persiste e risulta problematico, discuti con il tuo medico se sia opportuno un aggiustamento del dosaggio o un cambio a un farmaco anticoagulante alternativo.
6. Danno epatico (epatotossicità)
Il danno epatico causato dal fenprocumone è considerato idiosincratico — il che significa che è imprevedibile e non si verifica come conseguenza dose-dipendente dell’azione farmacologica di questo farmaco. Invece, sembra coinvolgere una reazione di ipersensibilità immunitaria o metabolica in alcuni individui. Il fegato metabolizza il fenprocumone principalmente attraverso gli enzimi CYP2C9 e CYP3A4, e si pensa che i metaboliti reattivi formati durante questo processo possano scatenare un attacco immuno-mediato sui tessuti epatici. Il danno può essere da colestatico (ostruzione del flusso biliare) a epatocellulare (morte cellulare). Va notato che sembra esserci una sensibilità crociata tra fenprocumone e warfarin: le persone che sviluppano danni epatici da un farmaco possono reagire in modo simile se passano all’altro farmaco. L’insorgenza del danno epatico con fenprocumone può essere ritardata di alcuni mesi.
Il danno epatico si verifica in circa lo 0.2% delle persone che assumono il farmaco fenprocumone (Marcumar).
Chi non dovrebbe assumere il farmaco fenprocumone (Marcumar)?
Il farmaco fenprocumone è controindicato (non dovrebbe essere utilizzato) per i seguenti gruppi di pazienti, poiché i rischi superano chiaramente i potenziali benefici.
Donne in gravidanza. Il fenprocumone attraversa liberamente la barriera placentare e può causare una sindrome da warfarin fetale (chiamata anche embrio-patia da cumarina) durante il primo trimestre — inclusi anomalie facciali, difetti ossei, anomalie oculari e disabilità intellettiva. Nei secondi e terzi trimestri, il farmaco può causare emorragia fetale, inclusa emorragia intracranica, ed è associato a morte fetale.
Pazienti con condizioni emorragiche attive o ad alto rischio. Nei pazienti con condizioni emorragiche, diatesi emorragica severa (una tendenza a sanguinare in modo anomalo), ulcere peptiche, aneurismi aortici o cerebrali, endocardite batterica, o quelli che hanno recentemente subito interventi chirurgici al cervello o agli occhi, l’effetto anticoagulante del fenprocumone può trasformare una già pericolosa tendenza a sanguinare in un’emorragia potenzialmente letale.
Pazienti con grave malattia epatica. Poiché il farmaco fenprocumone viene metabolizzato nel fegato e agisce sopprimendo i fattori di coagulazione prodotti dal fegato, un grave compromesso epatico crea un pericolo doppio: il farmaco non viene eliminato correttamente (portando all’accumulo e tossicità) e il fegato già compromesso produce ancora meno fattori di coagulazione, aumentando drammaticamente il rischio di emorragie incontrollate.
Pazienti con carenza di proteina C o proteina S. I pazienti che sono carenti di proteina C o proteina S sono a elevato rischio di sviluppare necrosi cutanea indotta da cumarina all’inizio della terapia, a causa dello stato pro-trombotico temporaneo creato nei primi giorni di trattamento.
