L’isoniazide è un antibiotico che i medici utilizzano principalmente per trattare e prevenire la tubercolosi, un’infezione causata dal batterio Mycobacterium tuberculosis. La tubercolosi colpisce più comunemente i polmoni, ma può anche diffondersi ai reni, alla colonna vertebrale e al cervello.
I medici prescrivono l’isoniazide principalmente per il trattamento della tubercolosi attiva e per la prevenzione dell’infezione tubercolare latente (profilassi).
L’isoniazide è altamente efficace. L’Organizzazione Mondiale della Sanità riporta che, quando i pazienti assumono correttamente il medicinale, i regimi a base di isoniazide possono raggiungere tassi di guarigione superiori al 95% nella tubercolosi sensibile ai farmaci.
I farmaci a base di isoniazide vengono venduti anche con nomi commerciali come Rimifon, Isozid, Tisamid, Nydrazid o Laniazid.
I farmaci a base di isoniazide sono principalmente disponibili in forma di compresse orali (100 mg, 300 mg), sciroppo/elisir (50 mg/5 mL) e forma iniettabile (100 mg/mL, intramuscolare/intravenosa).
Meccanismo d’azione del medicinale a base di isoniazide
L’isoniazide appartiene alla classe dei farmaci battericidi, il che significa che uccide i batteri anziché semplicemente fermare la loro riproduzione.
L’isoniazide stesso è un pro-farmaco: entra nella cellula batterica in forma inattiva e richiede attivazione all’interno del batterio per diventare efficace. L’enzima KatG (un enzima catalasi-perossidasi) all’interno del Mycobacterium tuberculosis converte l’isoniazide nella sua forma attiva. Una volta attivato, l’isoniazide blocca un enzima chiamato InhA (enoyl-ACP reduttasi), di cui il batterio ha bisogno per costruire acidi micolici. Gli acidi micolici sono acidi grassi a catena lunga che formano una parte fondamentale della parete cellulare esterna del Mycobacterium tuberculosis. Senza una parete cellulare integra, il batterio perde la sua integrità strutturale e muore.
L’isoniazide è particolarmente efficace poiché gli acidi micolici sono unici per i micobatteri: le cellule umane non li producono, il che significa che questo medicinale può colpire il batterio con un alto grado di specificità.
Effetti collaterali del medicinale a base di isoniazide
Gli effetti collaterali dell’isoniazide sono:
- Neuropatia periferica (danno ai nervi nelle mani e nei piedi)
- Epatotossicità (danno o infiammazione del fegato)
- Reazioni cutanee (eruzioni cutanee, prurito, reazioni di ipersensibilità)
- Effetti sul sistema nervoso centrale (vertigini, sonnolenza, problemi di memoria, psicosi)
- Disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, disturbi gastrici)
- Effetti ematologici (anemia, agranulocitosi, trombocitopenia)
- Sindrome simile al lupus (lupus eritematoso indotto da farmaci)
- Ginecomastia (ingrossamento del tessuto mammario negli uomini)
- Iperglicemia (aumento della glicemia)
- Pellagra (carenza di niacina).
Di seguito, spieghiamo gli effetti collaterali e ti guidiamo su come evitarli o ridurli.
1. Neuropatia periferica
L’isoniazide interferisce con il metabolismo della piridossina, nota anche come vitamina B6. L’isoniazide si lega alla piridossina e accelera la sua escrezione dal corpo. Poiché il sistema nervoso dipende dalla piridossina per sintetizzare sostanze neurotrasmettitorie e mantenere l’integrità strutturale delle fibre nervose, la carenza di piridossina porta a neuropatia periferica, ossia danno ai nervi che portano segnali tra il cervello, il midollo spinale e il resto del corpo. Di solito si avverte una sensazione di formicolio, intorpidimento o debolezza in piedi e mani, che può poi diffondersi verso l’alto.
La neuropatia periferica è il più comune effetto collaterale neurologico dell’isoniazide. Senza integrazione di piridossina, circa il 25% delle persone che assumono questo medicinale sviluppa un qualche grado di neuropatia periferica, a seconda della dose e dei fattori di rischio individuali. Le persone che ricevono dosi più elevate (superiori a 5 mg/kg/giorno), le persone malnutrite, con diabete, disturbo da uso di alcol, malattia renale o infezione da HIV affrontano un rischio significativamente elevato: alcuni studi riportano una percentuale del 40%. Con un’integrazione routinaria di piridossina, questa percentuale scende sotto l’1%.
Per prevenire questo effetto collaterale, dovresti assumere un integratore di piridossina (vitamina B6) insieme all’isoniazide.
2. Epatotossicità (danno epatico)
Il fegato metabolizza l’isoniazide attraverso un processo chiamato acetilazione, producendo metaboliti tra cui acetilidrazina e idrazina. Questi metaboliti sono tossici per le cellule epatiche (epatociti) e possono innescare infiammazione, morte cellulare e, nei casi gravi, insufficienza epatica. La velocità con cui il tuo corpo realizza l’acetilazione dipende dalla genetica: i “veloci acetilatori” producono e rimuovono i metaboliti tossici più rapidamente rispetto ai “lenti acetilatori”.
Aumenti lievi e transitori dei livelli degli enzimi epatici (indicativi di stress epatico) si verificano in circa il 15% dei pazienti che assumono il medicinale a base di isoniazide, e la maggior parte di questi casi si risolve senza che il paziente debba interrompere il medicinale. L’epatite clinicamente significativa — cioè infiammazione epatica che causa sintomi come ittero, dolore addominale, affaticamento e nausea — si sviluppa in circa lo 0,5-2% dei pazienti. L’insufficienza epatica severa e minacciosa per la vita si verifica in meno dello 0,1% dei pazienti. Il rischio aumenta significativamente con l’età (i pazienti oltre 50 anni affrontano tassi più alti), con l’uso quotidiano di alcol, malattie epatiche preesistenti e l’uso concomitante di altri farmaci che influenzano il fegato.
Il tuo medico dovrebbe monitorare la tua funzione epatica tramite esami del sangue (misurando gli enzimi epatici come ALT e AST) prima di iniziare a prendere l’isoniazide e a intervalli regolari durante il trattamento — tipicamente mensilmente.
Devi evitare completamente l’alcol durante il periodo in cui assumi il medicinale, poiché l’alcol moltiplica notevolmente il rischio epatotossico. Dovresti anche avvisare il tuo medico di qualsiasi sintomo di danno epatico, inclusi ingiallimento della pelle o degli occhi, urina insolita di colore scuro, nausea persistente, dolore addominale sul lato destro o affaticamento insolito. Se i tuoi enzimi epatici superano cinque volte il limite superiore dell’intervallo normale (o più di tre volte il limite superiore dell’intervallo normale con sintomi), il tuo medico generalmente interromperà l’uso dell’isoniazide. Non dovresti mai prendere paracetamolo (acetaminofene) in dosi elevate mentre assumi il medicinale a base di isoniazide, poiché queste due sostanze stressano il fegato.
3. Reazioni cutanee
L’isoniazide può provocare reazioni cutanee mediate dal sistema immunitario (allergiche). Il medicinale o i suoi metaboliti possono agire come haptens — piccole molecole che si legano a proteine nel corpo e innescano una risposta immunitaria — portando a eruzioni cutanee, prurito e, in rari casi, reazioni gravi come la sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica.
Le eruzioni cutanee lievi e il prurito si verificano in circa l’1-2% delle persone che usano il medicinale. Reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson sono rare, con meno dello 0,1% degli utenti che mostrano queste reazioni, ma sono potenzialmente minacciose per la vita e richiedono immediata attenzione medica.
4. Effetti sul sistema nervoso centrale
L’interferenza dell’isoniazide con il metabolismo della piridossina influisce anche sul sistema nervoso centrale, poiché la piridossina è essenziale per la sintesi dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) – il principale neurotrasmettitore inibitore del cervello. Un’attività bassa del GABA può portare a eccitabilità neurologica. Inoltre, l’isoniazide può direttamente inibire certi enzimi nel cervello. Questi meccanismi insieme producono effetti che vanno da lievi vertigini e sonnolenza a, in rari casi, convulsioni, disturbi di memoria e psicosi.
Sintomi lievi del sistema nervoso centrale, come vertigini, mal di testa e difficoltà di concentrazione, si verificano in circa il 2-3% degli utenti del farmaco. Le convulsioni si verificano quasi esclusivamente in persone che sovradosano l’isoniazide o in coloro che hanno disturbi convulsivi preesistenti; a dosi terapeutiche, le convulsioni sono rare. La psicosi indotta da isoniazide è molto rara.
L’integrazione di piridossina aiuta a proteggere il sistema nervoso centrale così come il sistema nervoso periferico, quindi mantenere adeguati livelli di vitamina B6 è importante. È necessario evitare l’alcol durante il trattamento, poiché l’alcol può peggiorare gli effetti collaterali neurologici.
5. Disturbi gastrointestinali
L’isoniazide e i suoi metaboliti possono irritare direttamente il rivestimento del tratto gastrointestinale e possono anche influenzare la motilità intestinale. Nausea, vomito e disagio epigastrico (dolore o bruciore nella parte superiore dell’addome) sono gli effetti collaterali gastrointestinali più comunemente riportati.
Gli effetti collaterali gastrointestinali si verificano nell’1-3% delle persone che assumono il medicinale a base di isoniazide. Questi sintomi sono lievi e di solito si risolvono man mano che il corpo si adatta al medicinale nelle prime 3-4 settimane.
Assumere il medicinale a base di isoniazide a stomaco vuoto genera generalmente una migliore assorbimento del farmaco, ma se si avverte una nausea significativa, si può prendere il medicinale con una piccola quantità di cibo. Tuttavia, dovresti evitare di assumere l’isoniazide con cibi o bevande che contengono elevate quantità di istamina o tiramina, poiché queste combinazioni possono causare reazioni più gravi. Se la nausea persiste, informa il tuo medico: la modifica della tempistica della dose o l’uso di farmaci antiemetici possono ridurre la nausea.
6. Effetti ematologici (disturbi ematici)
L’isoniazide può sopprimere la funzione del midollo osseo in alcuni individui, riducendo la produzione di vari tipi di cellule ematiche. Questo impatto può portare ad anemia (riduzione dei globuli rossi), agranulocitosi (riduzione severa dei globuli bianchi, in particolare nei neutrofili) o trombocitopenia (riduzione delle piastrine, causando problemi di coagulazione). I meccanismi esatti coinvolgono la distruzione mediata da immunità delle cellule ematiche nonché effetti tossici diretti sulle cellule progenitrici del midollo osseo.
Effetti ematologici clinicamente significativi sono rari, verificandosi in meno dell’1% delle persone che assumono il medicinale a base di isoniazide. L’agranulocitosi e la trombocitopenia sono particolarmente rare. Tuttavia, l’anemia sideroblastica — un tipo specifico di anemia causata da una sintesi di emoglobina compromessa a causa della carenza di piridossina — ha una maggiore incidenza nelle persone che ricevono anche ciclostina o presentano carenze nutrizionali.
7. Lupus eritematoso indotto da farmaci
L’isoniazide può innescare il lupus eritematoso — una sindrome autoimmune che somiglia al lupus eritematoso sistemico. Il medicinale o i suoi metaboliti possono alterare la regolamentazione immunitaria, portando alla produzione di anticorpi antinucleo (in particolare anticorpi anti-istone) che attaccano i tessuti dell’organismo. Il risultato è una condizione infiammatoria che colpisce le articolazioni, la pelle, i polmoni e occasionalmente altri organi.
Gli anticorpi antinucleo si sviluppano nel 10-22% dei pazienti che assumono il medicinale a base di isoniazide a lungo termine, ma la sindrome completa di lupus eritematoso clinico si sviluppa molto meno frequentemente — in circa l’1% dei pazienti o meno. I “lenti acetilatori” sono a rischio maggiore poiché accumulano i metaboliti del farmaco più lentamente ma in concentrazioni maggiori.
Devi avvisare immediatamente il tuo medico se avverti dolori articolari, eruzioni cutanee, dolore toracico durante la respirazione o febbre inspiegabile. Il lupus eritematoso indotto da farmaci generalmente si risolve quando smetti di assumere il farmaco incriminato, e la maggior parte delle persone si riprende completamente entro alcune settimane dopo aver interrotto l’assunzione del medicinale.
8. Ginecomastia (ingrossamento del tessuto mammario negli uomini)
In alcuni casi, l’isoniazide causa ginecomastia — ingrossamento del tessuto mammario negli uomini — attraverso meccanismi non ancora completamente compresi ma che potrebbero coinvolgere alterazioni del metabolismo degli estrogeni nel fegato. Alcuni ricercatori propongono che l’isoniazide inibisca gli enzimi che normalmente degradano gli estrogeni, portando a un eccesso relativo di estrogeni rispetto agli androgeni.
Questo effetto collaterale è molto raro.
9. Iperglicemia (aumento della glicemia)
L’isoniazide può compromettere la secrezione di insulina e il metabolismo del glucosio, potenzialmente aumentando i livelli di glucosio nel sangue. Questo meccanismo coinvolge l’interferenza con la funzione delle cellule beta pancreatiche e potrebbe anche essere correlato a una carenza di piridossina, poiché la piridossina gioca un ruolo nel metabolismo del glucosio.
L’iperglicemia clinicamente significativa è molto rara quando le persone assumono dosi standard.
10. Pellagra (carenza di niacina)
L’isoniazide inibisce l’enzima chinureninasi. Questo enzima partecipa al percorso metabolico che converte il triptofano in niacina (vitamina B3). Bloccando questo percorso, l’isoniazide può causare una carenza funzionale di niacina, portando alla pellagra. La pellagra si presenta tipicamente con eruzioni cutanee squamose (particolarmente nelle aree esposte al sole), diarrea, demenza (o confusione cognitiva) e nei casi gravi può causare la morte.
La pellagra causata solo dall’isoniazide è rara nelle popolazioni ben nutrite, ma è significativamente più probabile che si verifichi nelle persone che hanno già un apporto marginale di niacina o triptofano — per esempio, persone in contesti a basso reddito o quelle con significativa malnutrizione.
