Panoramica sulla malattia di Krabbe
La malattia di Krabbe è un disturbo ereditario che distrugge il rivestimento protettivo (mielina) delle cellule nervose nel cervello e in tutto il sistema nervoso.
Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi della malattia di Krabbe si sviluppano nei neonati prima dei 6 mesi di età, e questa malattia di solito porta alla morte entro i 2 anni. Quando si sviluppa in bambini più grandi e adulti, il decorso della malattia può variare notevolmente.
Non esiste una cura per la malattia di Krabbe, e il trattamento si concentra sulle cure di supporto. Tuttavia, i trapianti di cellule staminali hanno mostrato un certo successo nei neonati trattati prima dell’insorgenza dei sintomi e in alcuni bambini più grandi e adulti.
La malattia di Krabbe colpisce circa 1 persona su 100.000 nel mondo. La malattia di Krabbe è anche nota come leucodistrofia a cellule globoidali.
Sintomi della malattia di Krabbe
Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi della malattia di Krabbe compaiono durante i primi 2-5 mesi di vita. I sintomi iniziano in modo graduale e peggiorano progressivamente.
Sintomi nei neonati
I segni e sintomi comuni all’inizio di questo disturbo sono:
- Difficoltà nell’alimentazione
- Pianto ingiustificato
- Estrema irritabilità
- Febbre senza segni di infezione
- Calo di vigilanza
- Ritardi nei traguardi tipici dello sviluppo
- Spasmi muscolari
- Perdita del controllo della testa
- Vomito frequente
Con il progredire della malattia, i segni e i sintomi diventano più gravi. I sintomi possono includere:
- Crisi epilettiche
- Perdita delle capacità di sviluppo
- Perdita progressiva dell’udito e della vista
- Muscoli rigidi e contratti
- Postura rigida e fissa
- Perdita progressiva della capacità di deglutire e respirare
Sintomi nei bambini più grandi e negli adulti
Quando la malattia di Krabbe si sviluppa più tardi nell’infanzia o durante l’età adulta, i segni e i sintomi possono variare notevolmente. I sintomi possono includere:
- Perdita progressiva della vista
- Difficoltà nella deambulazione (ataxia)
- Declino nelle capacità cognitive
- Perdita di destrezza manuale
- Debolezza muscolare
In generale, prima si verifica la malattia di Krabbe, più rapidamente progredisce e maggiore è la probabilità che porti alla morte.
Alcune persone diagnosticate durante l’adolescenza o l’età adulta possono avere sintomi meno gravi, con debolezza muscolare come condizione primaria. Potrebbero non avere alcun deterioramento delle capacità cognitive.
Quando è necessario consultare un medico?
I segni e i sintomi precoci della malattia di Krabbe nei neonati possono indicare un numero qualsiasi di malattie o problemi di sviluppo. Pertanto, è importante ottenere una diagnosi rapida e accurata se il tuo bambino presenta segni o sintomi della malattia.
I segni e i sintomi più comunemente associati a bambini più grandi e adulti non sono specifici per la malattia di Krabbe e richiedono una diagnosi tempestiva.
Cause della malattia di Krabbe
La malattia di Krabbe è causata dall’eredità di due copie di un gene alterato (mutato) – una copia da ciascun genitore.
Un gene fornisce una sorta di schema per la produzione di proteine. Se c’è un errore in questo schema, allora il prodotto proteico potrebbe non funzionare correttamente. Nel caso della malattia di Krabbe, due copie mutate di un determinato gene si traducono in poca o nessuna produzione di un enzima chiamato galattocerebrosidasi (GALC).
Gli enzimi, come il GALC, sono responsabili della decomposizione di determinate sostanze nel centro di riciclo di una cellula (lisosoma). Nella malattia di Krabbe, la carenza di enzimi GALC porta all’accumulo di certi tipi di grassi chiamati galattolipidi.
Danno alle cellule nervose
I galattolipidi di solito esistono nelle cellule che producono e mantengono il rivestimento protettivo delle cellule nervose (mielina). Tuttavia, un’abbondanza di galattolipidi ha un effetto tossico. Alcuni galattolipidi inducono le cellule che formano la mielina all’auto-distruzione.
Altri galattolipidi vengono assorbiti da cellule specializzate nel sistema nervoso chiamate microglia. Il processo di ripulire i galattolipidi in eccesso trasforma queste cellule normalmente utili in cellule anormali e tossiche chiamate cellule globoidali, che promuovono l’infiammazione dannosa per la mielina.
La successiva perdita di mielina (demyelination) impedisce alle cellule nervose di inviare e ricevere messaggi.
Fattori di rischio
La mutazione genetica associata alla malattia di Krabbe causa la malattia solo se vengono ereditate due coppie mutate del gene. Una malattia risultante da due copie mutate è chiamata disturbo autosomico recessivo.
Se ciascun genitore ha una copia mutata del gene, il rischio per un bambino sarebbe il seguente:
- Una possibilità del 25% di ereditare due copie mutate, il che causerebbe la malattia
- Una possibilità del 50% di ereditare solo una copia mutata, il che comporterebbe che il bambino sia un portatore della mutazione ma non ne causerebbe la malattia stessa
- Una possibilità del 25% di ereditare due copie normali del gene
Test genetici
I test genetici per comprendere il rischio di avere un bambino con la malattia di Krabbe possono essere considerati in determinate situazioni:
- Se uno o entrambi i genitori sono probabilmente portatori di una mutazione del gene GALC a causa di una storia familiare conosciuta di malattia di Krabbe, una coppia può voler effettuare test per comprendere i rischi nella propria famiglia.
- Se un bambino è diagnosticato con la malattia di Krabbe, una famiglia può considerare test genetici per identificare altri bambini che potrebbero sviluppare la malattia in seguito.
- Se i genitori sono noti portatori, possono richiedere un test genetico prenatale per determinare se il loro bambino è probabile che sviluppi la malattia.
- I portatori noti, che utilizzano la fecondazione in vitro, possono richiedere un test genetico con ovuli fecondati prima dell’impianto.
I test genetici devono essere attentamente considerati. Chiedi al tuo medico informazioni sui servizi di consulenza genetica che possono aiutarti a comprendere i benefici, i limiti e le implicazioni dei test genetici.
Complicazioni della malattia di Krabbe
Una serie di complicazioni — inclusi infezioni e difficoltà respiratorie — possono svilupparsi nei bambini con malattia di Krabbe avanzata. Nelle fasi avanzate della malattia, i bambini diventano disabili, sono costretti a letto e alla fine entrano in uno stato vegetativo.
La maggior parte dei bambini che sviluppano la malattia di Krabbe nell’infanzia muore prima dei 2 anni, spesso a causa di insufficienza respiratoria o complicazioni di immobilità e tono muscolare notevolmente ridotto. I bambini che sviluppano la malattia più tardi nell’infanzia possono avere un’aspettativa di vita leggermente più lunga, di solito tra i due e i sette anni dopo la diagnosi.
Diagnosi della malattia di Krabbe
Il tuo medico eseguirà un esame fisico generale e valuterà segni e sintomi che potrebbero indicare una malattia neurologica. Una diagnosi di malattia di Krabbe si basa su una serie di test, che possono includere i seguenti esami.
Esami di laboratorio
Un campione di sangue sarà inviato a un laboratorio per valutare il livello di attività dell’enzima GALC. Un livello di attività molto basso o assente di GALC può indicare la malattia di Krabbe.
Sebbene i risultati aiutino un medico a formulare una diagnosi, non forniscono indicazioni su quanto rapidamente la malattia possa progredire. Ad esempio, un’attività di GALC molto bassa non significa sempre che la condizione progredirà rapidamente.
Esami di imaging
Il tuo medico può richiedere uno o più esami di imaging che possono rilevare la perdita di mielina (demyelination) nelle regioni colpite del cervello. Questi esami possono includere:
- Risonanza magnetica (MRI), una tecnologia che utilizza onde radio e un campo magnetico per produrre immagini 3D dettagliate
- Tomografia computerizzata (CT), una tecnologia a raggi X specializzata che produce immagini 2D
Studio della conduzione nervosa
Uno studio della conduzione nervosa valuta la velocità con cui i nervi trasmettono un segnale – essenzialmente quanto velocemente possono inviare un messaggio. Un dispositivo speciale misura il tempo necessario a un impulso elettrico per viaggiare da un punto del corpo a un altro. Quando la mielina è compromessa, la conduzione nervosa è più lenta.
Test genetici
Un test genetico può essere eseguito con un campione di sangue per confermare una diagnosi. Ci sono forme varianti del gene mutato che risultano nella malattia di Krabbe. Il particolare tipo di mutazione può fornire indizi riguardo al decorso previsto della malattia.
Screening neonatale
In alcuni paesi, un test di screening per la malattia di Krabbe è parte di un insieme standard di valutazioni per i neonati. Il test di screening iniziale misura l’attività dell’enzima GALC. Se si trova un’attività enzimatica bassa, vengono condotti test GALC di follow-up e test genetici.
L’uso di test di screening neonatale è relativamente nuovo. I ricercatori stanno ancora lavorando per capire come utilizzare al meglio questi test, quanto bene portano a una diagnosi accurata e quanto bene prevedano il decorso della malattia.
Gli studi finora suggeriscono che identificare marcatori per la malattia di Krabbe prima che compaiano i sintomi possa creare una finestra di trattamento unica. Una procedura di trattamento chiamata trapianto di cellule staminali può migliorare il decorso della malattia di Krabbe se somministrata nelle prime settimane di vita.
Trattamento della malattia di Krabbe
Per i neonati che hanno già sviluppato sintomi della malattia di Krabbe, attualmente non esiste un trattamento che possa alterare il decorso della malattia. Il trattamento, quindi, si concentra sulla gestione dei sintomi e sulla fornitura di cure di supporto. Le interventi possono includere:
- Farmaci antiepilettici per gestire le crisi
- Farmaci per alleviare la spasticità muscolare e l’irritabilità
- Terapia fisica per minimizzare il deterioramento del tono muscolare
- Sostegno nutrizionale, come l’utilizzo di un tubo per somministrare fluidi e nutrienti direttamente nello stomaco (tubo gastrico)
Le interventi per i bambini più grandi o gli adulti con forme meno gravi della malattia possono includere:
- Terapia fisica per minimizzare il deterioramento del tono muscolare
- Terapia occupazionale per raggiungere il massimo dell’autonomia possibile nelle attività quotidiane
Trapianto di cellule staminali
Le cellule staminali ematopoietiche sono cellule specializzate che possono svilupparsi in tutti i diversi tipi di cellule del sangue nel corpo. Queste cellule staminali sono anche la fonte di microglia, cellule specializzate nel consumo di detriti che risiedono nel sistema nervoso. Nella malattia di Krabbe, le microglia vengono trasformate in cellule globoidali tossiche.
Nel trapianto di cellule staminali, le cellule staminali del donatore vengono somministrate nel flusso sanguigno del ricevente attraverso un tubo chiamato catetere venoso centrale. Le cellule staminali del donatore aiutano il corpo a produrre microglia sane che possono colonizzare il sistema nervoso e fornire enzimi GALC funzionanti. Questo metodo di trattamento può aiutare a ripristinare una certa misura di produzione e manutenzione normale della mielina.
Questa terapia può migliorare i risultati nei neonati se il trattamento inizia prima dell’insorgenza dei sintomi – cioè, quando una diagnosi deriva da un test di screening neonatale. Le attuali evidenze suggeriscono che il trapianto di cellule staminali è più efficace se iniziato prima che un neonato raggiunga le 2 settimane di età.
Studi hanno rilevato che i bambini pre-sintomatici trattati con trapianto di cellule staminali possono avere una progressione della malattia più lenta e una qualità – e durata – della vita migliorata, rispetto ai bambini che non ricevono il trapianto di cellule staminali prima che compaiano i sintomi. Tuttavia, i neonati che ricevono trapianti di cellule staminali prima che compaiano i sintomi sviluppano comunque notevoli difficoltà con il linguaggio, la deambulazione e altre abilità motorie durante l’infanzia.
I bambini più grandi e gli adulti con sintomi lievi della malattia di Krabbe possono anch’essi beneficiare di questo trattamento. Come per i neonati, la gravità dei sintomi al momento del trapianto di cellule staminali influisce sugli esiti del trattamento.
