Le cellule staminali tumorali (CSC) sono cellule cancerose (trovate all’interno di tumori o nei tumori ematologici) che possiedono caratteristiche associate a normali cellule staminali, in particolare la capacità di dare origine a tutti i tipi di cellule presenti in un campione di cancro specifico. Le CSC sono quindi tumorigeniche (formano tumori), forse in contrasto con altre cellule cancerose non tumorigeniche. Le CSC possono generare tumori attraverso i processi di autorrinnovamento e differenziazione in più tipi cellulari. Si ipotizza che tali cellule persistano nei tumori come una popolazione distinta e causino recidiva e metastasi dando origine a nuovi tumori. Pertanto, lo sviluppo di terapie specifiche mirate alle CSC offre speranza per il miglioramento della sopravvivenza e della qualità della vita dei pazienti oncologici, specialmente per i pazienti con malattia metastatica.
I trattamenti esistenti per il cancro sono stati per lo più sviluppati sulla base di modelli animali, dove le terapie in grado di promuovere la riduzione dei tumori sono state considerate efficaci. Tuttavia, gli animali non forniscono un modello completo per la malattia umana. In particolare, nei topi, la cui vita non supera i due anni, la recidiva del tumore è difficile da studiare.
L’efficacia dei trattamenti per il cancro è, nelle fasi iniziali di sperimentazione, spesso misurata dalla frazione di ablazione della massa tumorale (fractional kill). Poiché le CSC formano una piccola proporzione del tumore, questo potrebbe non selezionare necessariamente farmaci che agiscono specificamente sulle cellule staminali. La teoria suggerisce che le chemioterapie convenzionali uccidano le cellule differenziate o in fase di differenziazione, che formano la massa principale del tumore ma non generano nuove cellule. Una popolazione di CSC, che ha dato origine a essa, potrebbe rimanere intatta e causare recidiva.
Le cellule staminali tumorali sono state identificate per la prima volta da John Dick nella leucemia mieloide acuta alla fine degli anni ’90. Dalla metà degli anni 2000, sono state un intenso oggetto di ricerca nel campo oncologico. Il termine stesso è stato coniato in un articolo molto citato nel 2001 dai biologi Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke e Irving Weissman.
Modelli di propagazione del tumore
In diversi sottotipologi tumorali, le cellule all’interno della popolazione tumorale mostrano eterogeneità funzionale e i tumori sono formati da cellule con varie capacità proliferative e di differenziazione. Questa eterogeneità funzionale tra le cellule cancerose ha portato alla creazione di più modelli di propagazione per tenere conto dell’eterogeneità e delle differenze nella capacità rigenerativa dei tumori: il modello delle cellule staminali tumorali (CSC) e il modello stocastico. Tuttavia, alcune prospettive sostengono che questa demarcazione sia artificiale, poiché entrambi i processi agiscono in maniera complementare per quanto riguarda le popolazioni tumorali effettive. È importante osservare che mentre nel normale epitelio esofageo umano il carico proliferativo è soddisfatto da un epitelio basale che si divide in modo stocastico. Tuttavia, con la sua transizione all’epitelio esofageo di Barrett pre-cancro, appare un piccolo compartimento di cellule staminali dedicate che supporta la proliferazione dell’epitelio mentre contemporaneamente scompare la prova di un compartimento a divisione stocastica che contribuisce al mantenimento del tessuto. Pertanto, almeno per alcuni tessuti neoplastici, i compartimenti di cellule staminali dedicate mantengono e ingrandiscono la dimensione del compartimento trasformato.
Il modello delle cellule staminali tumorali
Il modello delle cellule staminali tumorali, noto anche come Modello Gerarchico, propone che i tumori siano organizzati gerarchicamente (le CSC si trovano al vertice (Figura 3).) All’interno della popolazione cancerosa dei tumori ci sono cellule staminali tumorali (CSC) che sono cellule tumorigeniche e biologicamente distinte da altre subpopolazioni. Hanno due caratteristiche definitive: la loro capacità a lungo termine di autorrinnovamento e la loro capacità di differenziarsi in progenie che non è tumorigenica ma contribuisce comunque alla crescita del tumore. Questo modello suggerisce che solo determinate subpopolazioni di cellule staminali tumorali abbiano l’abilità di guidare la progressione del cancro, il che significa che ci sono caratteristiche specifiche (intrinseche) che possono essere identificate e quindi mirate per distruggere un tumore a lungo termine senza necessità di combattere l’intero tumore.
Modello stocastico
Affinché una cellula diventi cancerosa, deve subire un numero significativo di alterazioni nella sua sequenza di DNA. Questo modello cellulare suggerisce che queste mutazioni potrebbero verificarsi in qualsiasi cellula del corpo risultando in un cancro. Essenzialmente, questa teoria propone che tutte le cellule abbiano la capacità di essere tumorigeniche, rendendo tutte le cellule tumorali equipotenti nella capacità di autorrinnovarsi o differenziarsi, dando origine a eterogeneità tumorale mentre altre possono differenziarsi in non-CSC. Il potenziale di una cellula può essere influenzato da fattori genetici o epigenetici imprevedibili, risultando in cellule fenotipicamente diversificate sia nelle cellule tumorigeniche che in quelle non tumorigeniche che compongono il tumore. Secondo il “modello stocastico” (o “modello di evoluzione clonale”), ogni cellula cancerosa in un tumore potrebbe acquisire la capacità di autorrinnovarsi e differenziarsi in numerosi e eterogenei lignaggi di cellule cancerose che compongono un tumore.
Queste mutazioni potrebbero accumularsi progressivamente e migliorare la resistenza e l’idoneità delle cellule, permettendo loro di competere meglio con altre cellule tumorali, meglio conosciuto come il modello di evoluzione somatica. Il modello di evoluzione clonale, che si verifica sia nel modello CSC che in quello stocastico, postula che le cellule tumorali mutate con un vantaggio di crescita proliferino più delle altre. Le cellule nella popolazione dominante hanno un potenziale simile per avviare la crescita tumorale. (Figura 4).
Questi due modelli non si escludono a vicenda, poiché le CSC stesse subiscono evoluzione clonale. Pertanto, una CSC secondaria più dominante potrebbe emergere, se una mutazione conferisce proprietà più aggressive (Figura 5).
Collegare i modelli CSC e stocastici
Uno studio del 2014 sostiene che il divario tra questi due modelli controversi può essere colmato fornendo un’alternativa spiegazione dell’eterogeneità tumorale. Dimostrano un modello che include aspetti sia del modello stocastico che delle CSC. Hanno esaminato la plasticità delle cellule staminali tumorali in cui le cellule staminali tumorali possono passare tra cellule non staminali tumorali (non-CSC) e CSC via in situ supportando un modello più stocastico. Ma l’esistenza di entrambe le popolazioni biologicamente distinte non-CSC e CSC supporta un modello più CSC, proponendo che entrambi i modelli possano svolgere un ruolo fondamentale nell’eterogeneità tumorale.
Il modello immunologico delle cellule staminali tumorali
Questo modello suggerisce che le proprietà immunologiche possono essere importanti per capire la tumorigenesi e l’eterogeneità. In questo modo, le CSC possono essere molto rare in alcuni tumori, ma alcuni ricercatori hanno scoperto che una grande proporzione di cellule tumorali può avviare tumori se trapiantate in topi gravemente immunocompromessi, e quindi hanno messo in discussione la rilevanza delle CSC rare. Tuttavia, sia le cellule staminali che le CSC possiedono proprietà immunologiche uniche che le rendono altamente resistenti alla sorveglianza immunitaria. Pertanto, solo le CSC possono essere in grado di piantare tumori in pazienti con sorveglianza immunitaria funzionale, e il privilegio immunitario potrebbe essere un criterio chiave per identificare le CSC. Inoltre, il modello suggerisce che le CSC potrebbero inizialmente dipendere dai nicchia di cellule staminali, e le CSC potrebbero funzionare lì come un serbatoio in cui le mutazioni possono accumularsi nel tempo senza essere ostacolate dal sistema immunitario. Tumori clinicamente evidenti possono crescere se:
A) le CSC perdono la loro dipendenza dai fattori di nicchia (tumori meno differenziati),
B) la loro progenie di cellule tumorali normali altamente proliferative, sebbene inizialmente immunogene, evolve mezzi per sfuggire alla sorveglianza immunitaria o
C) il sistema immunitario può perdere la sua capacità di soppressione tumorale, ad esempio a causa dell’invecchiamento.
Eterogeneità (marcatori)
L’eterogeneità delle CSC è un pool di cellule tumorali differenziate e non differenziate che vengono rifornite da cellule che possiedono sia proprietà tumorali che simili a cellule staminali e presentano eterogeneità fenotipica e metabolica all’interno della massa tumorale singola. Ci sono due teorie per spiegare l’eterogeneità fenotipica e metabolica delle CSC; la variazione clonale e la teoria delle cellule staminali tumorali. Mentre la prima teoria determina il ruolo delle caratteristiche genetiche, epigenetiche e dell’ambiente micro in cui risiede la cellula tumorale per acquisire tratti tumorigenici non differenziati, la seconda teoria si concentra di più sui tratti di malignità acquisiti dalle cellule staminali, dove queste cellule staminali non differenziate e altamente tumorigeniche ripopolano la massa tumorale differenziata.
Le CSC sono state identificate in vari tumori solidi. Comunemente, i marcatori specifici per le cellule staminali normali vengono utilizzati per isolare le CSC da tumori solidi e ematologici. I marcatori più frequentemente usati per l’isolamento delle CSC includono: CD133 (noto anche come PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 ed EpCAM (molecola di adesione cellulare epiteliale, nota anche come antigene specifico epiteliale, ESA).
CD133 (promin 1) è una glicoproteina a cinque domini trasmembrana espressa sulle cellule staminali e progenitrici CD34+, nei precursori endoteliali e nelle cellule staminali neurali fetali. È stata rilevata utilizzando il suo epitopo glicosilato noto come AC133.
EpCAM (molecola di adesione cellulare epiteliale, ESA, TROP1) è una molecola di adesione cellulare emofilica indipendente dal Ca2+ espressa sulla superficie basolaterale della maggior parte delle cellule epiteliali.
CD90 (THY1) è una glicoproteina glicolipidica ancorata nella membrana plasmatica e coinvolta nella trasduzione del segnale. Può anche mediare l’adesione tra i timociti e lo stroma del timo.
CD44 (PGP1) è una molecola di adesione che ha ruoli pleiotropici nella segnalazione cellulare, migrazione e oming. Ha molteplici isoforme, inclusa CD44H, che mostra alta affinità per il ialuronato e CD44V che ha proprietà metastatiche.
CD24 (HSA) è una molecola di adesione glicosilata ancorata al glicolipide, che ha un ruolo di co-stimolazione nelle cellule B e T.
CD200 (OX-2) è una glicoproteina di membrana di tipo 1, che invia un segnale inibitorio alle cellule immunitarie, comprese le cellule T, le cellule natural killer e i macrofagi.
ALDH è una famiglia di enzimi aldeide deidrogenasi ubiquitaria, che catalizza l’ossidazione delle aldeidi aromatiche a acidi carbossilici. Ad esempio, ha un ruolo nella conversione del retinolo in acido retinoico, essenziale per la sopravvivenza.
La prima neoplasia solida da cui sono state isolate e identificate le CSC è stata il cancro al seno, e sono stati gli oggetti di studio più intensi. Le CSC mammarie sono state arricchite in sottopopolazioni CD44+CD24−/low, SP e ALDH+. Le CSC mammarie sono apparentemente fenotipicamente diverse. L’espressione dei marcatori CSC nelle cellule di cancro al seno è apparentemente eterogenea e le popolazioni di CSC mammarie variano tra i tumori. Sia le popolazioni cellulari CD44+CD24− che CD44+CD24+ sono cellule che avviano tumori; tuttavia, le CSC sono più altamente arricchite utilizzando il profilo di marcatori CD44+CD49fhiCD133/2hi.
Le CSC sono state riportate in molti tumori cerebrali. Le cellule tumorali simili a staminali sono state identificate utilizzando marcatori di superficie cellulare, tra cui CD133, SSEA-1 (antigene embrionale specifico per stadio-1), EGFR e CD44. L’uso di CD133 per identificare le cellule simili a staminali nei tumori cerebrali potrebbe essere problematico poiché le cellule tumorali tumorigeniche si trovano sia nelle cellule CD133+ che CD133− in alcuni gliomi e alcune cellule tumorali cerebrali CD133+ potrebbero non possedere la capacità di avviare un tumore.
