Il metotrexato è un farmaco di lunga data che i medici usano per due motivi molto diversi. A dosi elevate, viene utilizzato per trattare alcuni tipi di cancro. A basse dosi settimanali impiegate per le malattie infiammatorie, il metotrexato agisce come un farmaco antireumatico modificante la malattia e come trattamento per la psoriasi e alcuni altri disturbi immunitari. Nella pratica, il metotrexato controlla spesso meglio il gonfiore articolare e le malattie cutanee rispetto ai farmaci alternativi più datati, motivo per cui molti specialisti lo iniziano spesso in prima scelta.
Il metotrexato è anche commercializzato con nomi commerciali come Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex o Trexall.
Meccanismo d’azione del farmaco metotrexato
Il metotrexato è un antagonista del folato. Dopo l’assunzione, il corpo converte parte del metotrexato in forme di poliglutammato a lunga vita all’interno delle cellule. Queste forme inibiscono gli enzimi nel percorso del folato, in particolare la diidrofolato reduttasi e altri passaggi importanti per la sintesi dei nucleotidi e i cofattori di metilazione. A basse dosi settimanali utilizzate per le malattie infiammatorie, il metotrexato aumenta anche i segnali antinfiammatori locali (ad esempio, l’adenosina) e riduce la proliferazione delle cellule immunitarie e la produzione di mediatori infiammatori. Questi effetti combinati riducono l’infiammazione e rallentano il danno ai tessuti.
Effetti collaterali del farmaco metotrexato
I principali gruppi di effetti collaterali del metotrexato includono:
- Problemi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, ulcere buccali, stomatite.
- Effetti sul fegato: elevazione degli enzimi epatici, rischio a lungo termine di fibrosi o cirrosi (raro con un monitoraggio adeguato).
- Effetti sul sangue (midollo osseo): riduzione del numero di globuli bianchi, piastrine basse, anemia, raramente pancitopenia.
- Effetti polmonari: pneumoniti interstiziali acute o subacute e altre reazioni polmonari.
- Rischio di infezione: maggiore suscettibilità a infezioni batteriche, fungine e virali gravi.
- Effetti sulla pelle e sui capelli: diradamento dei capelli, eruzioni cutanee, fotosensibilità; rare reazioni cutanee severe.
- Effetti riproduttivi e malformazioni congenite: tossicità embrio-fetale e infertilità.
- Effetti renali: funzionalità renale compromessa e, raramente, insufficienza renale acuta (a dosi elevate).
- Effetti sul sistema nervoso: rara neurotossicità (soprattutto a dosi elevate o intratecali).
- Altri effetti collaterali: affaticamento, mal di testa e neoplasie secondarie (rare).
Successivamente, spiegheremo gli effetti collaterali e ti guideremo su come evitarli o ridurli.
1. Tossicità gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, ulcere buccali
Il metotrexato interferisce con le cellule in rapido divisione nella mucosa dell’intestino e della bocca poiché queste cellule dipendono dai percorsi del folato per una normale riparazione e rinnovamento. L’esaurimento del folato e la tossicità mucosale locale causano ulcere buccali e nausea.
Tra le persone che assumono dosi basse settimanali per condizioni non oncologiche, nausea, vomito e stomatite si verificano in circa il 10%. I sintomi mucocutanei (ulcere buccali, eruzioni cutanee) si verificano con una frequenza più alta (fino al 30%).
Come ridurre questo rischio:
- Assumi acido folico o acido folinico come prescritto dal tuo medico. Diversi studi mostrano che la supplementazione di acido folico riduce gli effetti collaterali gastrointestinali e mucosali senza ridurre l’efficacia del trattamento. I regimi tipici sono 1 mg al giorno o una singola dose settimanale di 5 mg in un giorno separato dal metotrexato; segui le istruzioni del tuo specialista.
- Utilizza metotrexato parenterale (iniezione) se persistono effetti collaterali orali; l’iniezione causa spesso meno nausea.
- Chiedi al tuo medico riguardo misure per combattere la nausea e la cura della bocca (gargarismi con sale e bicarbonato, gel topici).
- Non assumere metotrexato quotidianamente a meno che non sia un caso specifico prescritto da uno specialista; l’assunzione quotidiana per errore causa tossicità grave. L’etichetta del prodotto avverte con forza riguardo agli errori di dosaggio fatali.
2. Tossicità epatica: elevazione delle transaminasi, fibrosi (a lungo termine)
Il metotrexato riduce le riserve epatiche di folato e può causare cambiamenti mitocondriali e metabolici che stressano le cellule epatiche. Ripetute elevazioni delle transaminasi riflettono questo stress epatocellulare; con esposizione cumulativa molto elevata al metotrexato o ulteriori fattori di rischio, può svilupparsi la fibrosi.
Meta-analisi di studi clinici e dati osservazionali mostrano che le anomalie degli enzimi epatici sono comuni. L’incidenza di eventi avversi epatici è intorno all’11% negli utenti di metotrexato. Effetti collaterali gravi a lungo termine come la cirrosi sono rari.
Come ridurre questo rischio:
- Evita l’alcol; l’alcol aumenta significativamente il rischio di danno epatico.
- Esegui test di funzionalità epatica e successivamente un monitoraggio regolare (la frequenza dipende dalle indicazioni e dai tuoi altri fattori di rischio). Se le transaminasi aumentano ripetutamente, il tuo medico potrebbe interrompere o ridurre la dose e indagare su altre cause epatiche.
- Assumi la supplementazione di acido folico prescritta; gli studi mostrano che l’acido folico riduce gli effetti avversi epatici.
- Se hai epatite virale cronica, malattia epatica grassa, consumo eccessivo di alcol o altre malattie epatiche, parla con il tuo medico riguardo farmaci alternativi – il tuo medico potrebbe scegliere un farmaco diverso.
- Utilizza la dose efficace più bassa e considera la via parenterale se i problemi persistono.
3. Soppressione del midollo osseo: riduzione dei globuli bianchi, anemia, piastrine basse, rara pancitopenia
Il metotrexato inibisce la sintesi del DNA nelle cellule precursori del midollo osseo, così come in altre cellule in rapido divisione; l’esaurimento di folato amplifica questo effetto.
La pancitopenia clinicamente significativa è rara ma realizzabile. Le revisioni riportano una soppressione significativa del midollo osseo in circa l’1-2% delle persone che assumono farmaco metotrexato per il trattamento dell’artrite reumatoide. Il rischio aumenta con dosaggi più elevati, compromissione renale, farmaci interagenti e errori di dosaggio.
Come ridurre questo rischio:
- Esegui regolarmente emocromocitometria completa.
- Assumi la supplementazione di acido folico; la sostituzione del folato riduce la tossicità ematologica.
- Evita farmaci interagenti che aumentano i livelli di metotrexato (ad esempio, alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei possono ridurre la eliminazione renale a dosi elevate).
- Regola la dose per le persone con funzionalità renale ridotta; evita l’uso di metotrexato se la tua funzionalità renale è gravemente compromessa.
- Se sviluppi febbre, ulcere buccali, ecchimosi severe o sanguinamento, contatta immediatamente il tuo medico per esami del sangue.
4. Tossicità polmonare: pneumonite interstiziale acuta o subacuta
Questo effetto collaterale è raro. I sintomi tipici sono tosse secca, mancanza di respiro e febbre.
Informare il proprio medico se si è già avuta una malattia polmonare prima di iniziare il trattamento.
Se si sperimentano tosse, mancanza di respiro o febbre, informare immediatamente il medico. Se i medici sospettano una pneumonite correlata al metotrexato, interromperanno il trattamento e spesso tratteranno con farmaci corticosteroidi.
La cessazione del fumo riduce il rischio polmonare complessivo.
Il tuo medico valuterà i rischi se hai già una malattia polmonare interstiziale e potrebbe scegliere trattamenti alternativi.
5. Aumento del rischio di infezioni
Il metotrexato sopprime il sistema immunitario. Questa soppressione riduce l’infiammazione dannosa ma limita anche la tua capacità di combattere alcune infezioni e può permettere la riattivazione di infezioni latenti come l’epatite B o la tubercolosi.
Infezioni gravi e opportunistiche sono state segnalate e l’etichetta del prodotto avverte riguardo a infezioni potenzialmente letali. Il rischio dipende dalla dose, co-farmaci (ad esempio, la combinazione con agenti biologici aumenta il rischio di infezione) e dalle altre condizioni di salute.
Come ridurre questo rischio:
- Esegui uno screening per la tubercolosi latente e l’epatite virale cronica prima di iniziare il trattamento con metotrexato.
- Assicurati che le tue vaccinazioni siano aggiornate; evita i vaccini vivi mentre assumi metotrexato.
- Comunica tempestivamente febbri, tosse persistente o altri segni di infezione.
6. Effetti riproduttivi e teratogenicità
Poiché il metotrexato blocca i percorsi dipendenti dal folato necessari per la sintesi del DNA e lo sviluppo embrionale, è teratogeno e può causare aborti e anomalie congenite.
Il metotrexato provoca tossicità embrio-fetale quando somministrato a donne in gravidanza; di conseguenza, questo farmaco è controindicato in gravidanza per malattie non oncologiche. Le linee guida professionali raccomandano che uomini e donne sospendano l’assunzione di metotrexato prima di tentare la concezione – generalmente almeno tre mesi per gli uomini e almeno un ciclo ovulatorio (spesso si raccomanda di attendere tre mesi) per le donne.
Se sei incinta, stai programmando una gravidanza o stai allattando, non utilizzare metotrexato per malattie non oncologiche. Usa misure contraccettive efficaci mentre assumi il farmaco e fino a quando il tuo specialista non consiglia che sia sicuro interrompere.
Se si verifica una gravidanza mentre si assume metotrexato, contatta immediatamente il tuo medico.
7. Effetti renali
I reni escretano il metotrexato. Una ridotta eliminazione renale o farmaci che diminuiscono l’eliminazione renale possono aumentare la concentrazione di metotrexato e aumentare la tossicità.
Tossicità renale grave e rara insufficienza renale irreversibile si verificano principalmente con regimi ad alte dosi utilizzati in oncologia, ma anche la terapia a basse dosi può causare problemi renali se ci sono altri rischi o se si verificano errori di dosaggio. Le etichette dei prodotti avvertono riguardo al monitoraggio renale.
8. Effetti collaterali sulla pelle e sui capelli, reazioni cutanee severe rare e neoplasie secondarie
Gli effetti sulle cellule cutanee in rapida divisione causano diradamento dei capelli ed eruzioni cutanee. In rari casi, un’alterata sorveglianza immunitaria è associata a disturbi linfoproliferativi. Reazioni cutanee molto rare possono essere potenzialmente letali.
Il diradamento dei capelli e le eruzioni cutanee lievi sono comuni. Reazioni gravi come la sindrome di Stevens-Johnson sono molto rare. La documentazione informativa del prodotto riporta casi di neoplasie secondarie, ma il rischio nei pazienti con malattie reumatiche ben monitorate è basso.
Come ridurre questo rischio:
- Utilizza protezione solare; il metotrexato può aumentare la fotosensibilità.
- Comunica immediatamente nuove o gravi eruzioni cutanee.
- Se il tuo specialista prescrive altri farmaci immunomodulatori, discuti la sorveglianza contro il cancro a lungo termine come appropriato.
Chi non dovrebbe utilizzare metotrexato? Quali sono i farmaci alternativi?
Non dovresti utilizzare il metotrexato in uno dei seguenti casi, a meno che uno specialista non fornisca motivazioni molto chiare e un monitoraggio accurato:
- Sei incinta o stai allattando, o stai programmando una gravidanza a breve.
- Hai una grave malattia epatica, epatite virale attiva o un consumo eccessivo di alcol.
- Hai una grave compromissione renale (il tuo medico eviterà spesso il metotrexato quando il tasso di filtrazione glomerulare è al di sotto di una soglia specifica).
- Hai gravi disordini ematici preesistenti o soppressione del midollo osseo non controllata.
- Hai un’infezione attiva grave o evidenza di immunodeficienza in laboratorio.
- Hai una nota ipersensibilità al metotrexato.
Se il metotrexato non è adatto per te, il tuo medico può discutere farmaci alternativi a seconda della patologia trattata e dei tuoi rischi individuali:
- Per artrite infiammatoria (ad esempio, artrite reumatoide): considera la sulfasalazina o l’idrossiclorochina (entrambi i farmaci sono spesso utilizzati quando si sta programmando una gravidanza), o il leflunomide come altra opzione orale (ma il leflunomide ha anche rischi per il fegato e in gravidanza). Gli agenti biologici modificanti la malattia (ad esempio, inibitori del fattore di necrosi tumorale come etanercept o adalimumab, o altri agenti biologici come abatacept, rituximab o tocilizumab) sono farmaci alternativi efficaci quando i farmaci orali non sono adatti o inefficaci; il tuo medico considererà il rischio di infezione e cancro con tali opzioni.
- Per la psoriasi: le opzioni includono terapie topiche, fototerapia, ciclosporina, agenti biologici o acitretina a seconda della gravità e dei piani di gravidanza.
- Per le persone con malattia epatica o uso di alcol: il tuo medico di solito eviterà il metotrexato e sceglierà farmaci alternativi che non comportino lo stesso rischio epatico.
Discute sempre i farmaci alternativi con il tuo specialista; egli sceglierà in base alla gravità della malattia, ai piani di gravidanza, al rischio di infezione e ad altre condizioni di salute.
