| Cachexia | |
|---|---|
| Altri nomi | Sindrome da deperimento |
| Specialità | Oncologia, Medicina Interna, Medicina Fisica e Riabilitazione |
| Sintomi | perdita di peso improvvisa, segnali alimentari alterati |
| Prognosi | molto scarsa |
| Frequenza | 1% |
| Morti | da 1,5 a 2 milioni di persone all’anno |
La cachexia è una sindrome complessa associata a una malattia sottostante che causa una continua perdita di massa muscolare, che non può essere completamente invertita con la supplementazione nutrizionale. Una serie di malattie può causare la cachexia, tra cui più comunemente il cancro, l’insufficienza cardiaca congestizia, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, la malattia renale cronica e l’AIDS. L’infiammazione sistemica derivante da queste condizioni può portare a cambiamenti dannosi nel metabolismo e nella composizione corporea. A differenza della perdita di peso causata da un apporto calorico insufficiente, la cachexia provoca principalmente una perdita di muscoli piuttosto che di grasso. La diagnosi di cachexia può essere difficile a causa della mancanza di criteri diagnostici ben definiti. La cachexia può migliorare con il trattamento della malattia sottostante, ma altri approcci terapeutici hanno un beneficio limitato. La cachexia è associata a un aumento della mortalità e a una bassa qualità della vita.
Quali sono le cause della cachexia?
La cachexia può essere causata da diverse condizioni mediche, ma è più spesso associata a cancro in fase avanzata, nota come cachexia cancerosa. Circa il 50% di tutti i pazienti oncologici soffre di cachexia. Coloro che hanno tumori gastrointestinali superiori e tumori pancreatici hanno la maggiore frequenza nello sviluppo di sintomi cachettici. La prevalenza della cachexia aumenta nelle fasi più avanzate e si stima che colpisca l’80% dei pazienti di cancro in fase terminale.
L’insufficienza cardiaca congestizia, l’AIDS, la broncopneumopatia cronica ostruttiva e la malattia renale cronica sono altre condizioni che spesso causano la cachexia. La cachexia può anche essere il risultato di stadi avanzati della fibrosi cistica, sclerosi multipla, malattia dei motoneuroni, morbo di Parkinson, demenza, tubercolosi, atrofia muscolare multipla, intossicazione da mercurio, malattia di Crohn, artrite reumatoide e malattia celiaca, così come altre malattie sistemiche.
Meccanismo della cachexia
Il meccanismo esatto con cui queste malattie causano la cachexia è poco compreso e probabilmente è multifattoriale, con più vie patologiche coinvolte. I citochine infiammatorie sembrano svolgere un ruolo centrale, tra cui il TNF (noto anche come “cachexina” o “cachectina”), interferone gamma e interleuchina 6. È stato dimostrato che il TNF ha un effetto catabolico diretto sui muscoli scheletrici e sul tessuto adiposo attraverso la via del proteasoma ubiquitina. Questo meccanismo implica la formazione di specie reattive dell’ossigeno che portano all’upregulation del fattore di trascrizione NF-κB. NF-κB è un noto regolatore dei geni che codificano citochine e recettori delle citochine. L’aumentata produzione di citochine induce la proteolisi e il degrado delle proteine miofibrillari. L’infiammazione sistemica causa anche una riduzione nella sintesi proteica attraverso l’inibizione della via Akt/mTOR.
Anche se molti tessuti e tipi cellulari possono essere responsabili dell’aumento delle citochine circolanti, le evidenze indicano che i tumori stessi sono un’importante fonte di fattori che possono promuovere la cachexia nel cancro. Molecole derivate dai tumori, come il fattore di mobilizzazione dei lipidi, il fattore induttore della proteolisi e le proteine disaccoppianti mitocondriali, possono indurre il degrado proteico e contribuire alla cachexia. L’infiammazione non controllata nella cachexia può portare a un aumento del tasso metabolico a riposo, aumentando ulteriormente la richiesta di fonti proteiche ed energetiche.
Ci sono anche evidenze di alterazione nei circuiti di controllo dell’alimentazione nella cachexia. Alti livelli di leptina, un ormone secreto dagli adipociti, bloccano il rilascio del neuropeptide Y, che è il peptide più potente stimolante l’alimentazione nella rete orexigenica ipotalamica, portando a una riduzione dell’apporto energetico nonostante l’alto fabbisogno metabolico di nutrienti.
Diagnosi della cachexia
Le linee guida diagnostiche e i criteri sono stati proposti solo di recente, nonostante la prevalenza della cachexia e i criteri variabili; le caratteristiche principali della cachexia includono una progressiva deplezione di massa muscolare e di massa grassa, una riduzione dell’apporto alimentare, un metabolismo anormale di carboidrati, proteine e grassi, una riduzione della qualità della vita e un aumento dell’impatto fisico.
Storicamente, i cambiamenti nel peso corporeo sono stati utilizzati come metriche primarie per la cachexia, inclusi un basso indice di massa corporea e una perdita di peso involontaria superiore al 10%. L’uso del peso da solo è limitato dalla presenza di edema, massa tumorale e dall’alta prevalenza di obesità nella popolazione generale. I criteri basati sul peso non prendono in considerazione i cambiamenti nella composizione corporea, specialmente la perdita di massa corporea magra.
Nell’intento di includere una valutazione più ampia del carico della cachexia, sono stati proposti criteri diagnostici che utilizzano valutazioni di metriche di laboratorio e sintomi oltre al peso. I criteri includono una perdita di peso di almeno il 5% in 12 mesi o un indice di massa corporea basso (inferiore a 22 kg/m2) con almeno tre delle seguenti caratteristiche: riduzione della forza muscolare, affaticamento, anoressia, basso indice di massa magra o biochimica anormale (aumento dei marcatori infiammatori, anemia, basso albumina sierica). Nei pazienti oncologici, la cachexia è diagnosticata a partire da una perdita di peso involontaria superiore al 5%. Per i pazienti oncologici con un indice di massa corporea inferiore a 20 kg/m2, la cachexia è diagnosticata dopo una perdita di peso involontaria superiore al 2%. Inoltre, può essere diagnosticata attraverso la sarcopenia, o perdita di massa muscolare scheletrica.
I marcatori di laboratorio vengono utilizzati nella valutazione delle persone con cachexia, inclusi albumina, prealbumina, proteina C-reattiva o emoglobina. Tuttavia, le metriche di laboratorio e i valori di soglia non sono standardizzati tra i diversi criteri diagnostici. I reattivi di fase acuta (IL-6, IL-1b, tumore necrosi fattore-a, IL-8, interferone-g) vengono talvolta misurati, ma correlano poco con gli esiti. Non ci sono biomarcatori per identificare le persone con cancro che potrebbero sviluppare cachexia.
Nell’impegno di meglio classificare la gravità della cachexia, sono stati proposti diversi sistemi di punteggio, tra cui il Cachexia Staging Score (CSS) e il Cachexia Score (CASCO). Il CSS tiene conto della perdita di peso, della segnalazione soggettiva della funzione muscolare, dello stato di prestazione, della perdita di appetito e dei cambiamenti di laboratorio per categorizzare i pazienti in non cachettici, pre-cachettici, cachettici e cachettici refrattari. Il Cachexia Score (CASCO) è un altro punteggio validato che include la valutazione della perdita di peso corporeo e composizione, infiammazione, disturbi metabolici, immunosoppressione, performance fisica, anoressia e qualità della vita.
La valutazione dei cambiamenti nella composizione corporea è limitata dalla difficoltà di misurare la massa muscolare e la salute in modo non invasivo ed economico. Le immagini con la quantificazione della massa muscolare sono state investigate, inclusa l’analisi tramite impedenza bioelettrica, tomografia computerizzata, assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) e risonanza magnetica, ma non sono ampiamente utilizzate.
Definizione di cachexia
L’identificazione, il trattamento e la ricerca sulla cachexia sono stati storicamente limitati dalla mancanza di una definizione ampiamente accettata di cachexia. Nel 2011, un gruppo di consenso internazionale ha adottato una definizione di cachexia come “una sindrome multifattoriale definita da una continua perdita di massa muscolare scheletrica (con o senza perdita di massa grassa) che può essere parzialmente ma non completamente invertita dal supporto nutrizionale convenzionale”.
La cachexia si differenzia dalla perdita di peso dovuta a malnutrizione per malassorbimento, anoressia nervosa o anoressia da disturbo depressivo maggiore. La perdita di peso dovuta a un apporto calorico insufficiente generalmente causa perdita di grasso prima di quella muscolare, mentre la cachexia provoca prevalentemente un’atrofia muscolare. La cachexia è anche distinta dalla sarcopenia, o perdita di massa muscolare legata all’età, sebbene spesso coesistano.
Trattamento della cachexia
La gestione della cachexia dipende dalla causa sottostante, dalla prognosi generale e dalle esigenze della persona colpita. L’approccio più efficace alla cachexia è il trattamento del processo di malattia sottostante. Un esempio è la riduzione della cachexia da AIDS tramite terapia antiretrovirale altamente attiva. Tuttavia, questo è spesso impossibile o può essere inadeguato per invertire la sindrome da cachexia in altre malattie. Gli approcci per mitigare la perdita muscolare comprendono esercizio fisico, terapie nutrizionali e farmaci.
Esercizio
È consigliata una terapia che include un regolare esercizio fisico per il trattamento della cachexia, grazie agli effetti positivi dell’esercizio sui muscoli scheletrici. Gli individui con cachexia generalmente riportano bassi livelli di attività fisica e pochi seguono una routine di esercizio, a causa di una bassa motivazione all’esercizio e della convinzione che l’attività fisica possa peggiorare i loro sintomi o causare danno.
Farmaci
I farmaci stimolanti dell’appetito sono utilizzati per trattare la cachexia aumentando l’apporto alimentare, ma non sono efficaci nel fermare l’atrofia muscolare e possono avere effetti collaterali dannosi. Gli stimolanti dell’appetito includono glucocorticoidi, cannabinoidi o progestinici come l’acetato di megestrolo. Gli antiemetici come gli antagonisti del 5-HT3 sono anche comunemente usati nella cachexia da cancro se la nausea è un sintomo significativo.
Gli steroidi androgeni anabolizzanti, come l’oxandrolone, possono essere benefici nella cachexia, ma il loro uso è raccomandato per un massimo di due settimane poiché una durata di trattamento più lunga aumenta gli effetti collaterali. Sebbene studi preliminari suggeriscano che la talidomide possa essere utile, una revisione Cochrane ha trovato nessuna evidenza per prendere una decisione informata sull’uso di questo farmaco nei pazienti oncologici con cachexia.
Nutrizione
Il tasso metabolico aumentato e la soppressione dell’appetito comuni nella cachexia possono aggravarne la perdita muscolare. Studi che utilizzano integrazioni proteiche ad alta densità calorica hanno suggerito che almeno la stabilizzazione del peso può essere raggiunta, sebbene miglioramenti nella massa corporea magra non siano stati osservati in questi studi.
Supplementi
L’amministrazione di aminoacidi esogeni è stata studiata per fungere da combustibile metabolico risparmiatore di proteine, fornendo substrati per il metabolismo muscolare e la gluconeogenesi. Gli aminoacidi a catena ramificata leucina e valina possono avere potenziale nell’inibire l’iper-espressione delle vie di degradazione proteica. L’aminoacido glutamina è stato utilizzato come componente di integrazione orale per invertire la cachexia in persone con cancro avanzato o HIV/AIDS.
Il β-idrossi β-metilbutirrato (HMB) è un metabolita della leucina che agisce come molecola segnaletica per stimolare la sintesi proteica. Studi hanno mostrato risultati positivi per malattie polmonari croniche, fratture dell’anca e nella cachexia correlata all’AIDS e al cancro. Tuttavia, molti di questi studi clinici hanno utilizzato l’HMB come componente di un trattamento combinato con glutamina, arginina, leucina, proteine dietetiche elevate e/o vitamine, limitando la valutazione dell’efficacia dell’HMB da solo.
Epidemiologia
I dati epidemiologici accurati sulla prevalenza della cachexia mancano a causa del cambiamento dei criteri diagnostici e dell’under-identification delle persone con la sindrome. Si stima che la cachexia da qualsiasi malattia colpisca più di 5 milioni di persone negli Stati Uniti. La prevalenza della cachexia è in crescita e si stima sia circa dell’1% della popolazione. La prevalenza è più bassa in Asia, ma a causa della popolazione più ampia, rappresenta un onere simile. La cachexia è anche un problema significativo in Sud America e Africa.
Le cause più frequenti di cachexia negli Stati Uniti in base alla prevalenza nella popolazione sono: 1) BPCO, 2) insufficienza cardiaca, 3) cachexia da cancro, 4) malattia renale cronica. La prevalenza della cachexia varia dal 15 al 60% tra le persone con cancro, aumentando fino a un stimato 80% nei tumori in stadio terminale. Questa ampia gamma è attribuita alle differenze nella definizione di cachexia, alla variabilità nelle popolazioni oncologiche e al tempismo della diagnosi. Sebbene la prevalenza della cachexia tra le persone con BPCO o insufficienza cardiaca sia più bassa (stimata tra il 5% e il 20%), il numero elevato di persone con queste condizioni aumenta drammaticamente il carico totale della cachexia.
La cachexia contribuisce a una significativa perdita di funzionalità e utilizzo sanitario. Stime basate sul National Inpatient Sample negli Stati Uniti suggeriscono che la cachexia ha rappresentato 177.640 ricoveri ospedalieri nel 2016. La cachexia è considerata la causa immediata di morte per molte persone con cancro, stimata tra il 22-40%.
