La calcitonina è un ormone peptide composto da 32 aminoacidi, prodotto principalmente dalle cellule parafollicolari C (note anche come cellule C) della ghiandola tiroidea. Il suo ruolo fisiologico negli esseri umani è relativamente limitato rispetto ad altri ormoni che regolano il calcio, come l’ormone paratiroideo (PTH) e la vitamina D. La calcitonina abbassa i livelli di calcio nel sangue inibendo la riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti e promuovendo l’escrezione del calcio da parte dei reni.
Negli adulti sani, le concentrazioni sieriche di calcitonina sono generalmente molto basse:
- Donne: solitamente <5 pg/mL
- Uomini: solitamente <8–10 pg/mL
- Bambini e neonati: naturalmente più alti rispetto agli adulti.
Un’elevazione persistente della calcitonina è un importante marcatore biochimico di diverse malattie, in particolare del carcinoma midollare della tiroide (MTC). Tuttavia, anche altri tumori possono aumentare i livelli di calcitonina attraverso la produzione ormonale ectopica o la differenziazione neuroendocrina.
Come i tumori aumentano i livelli di calcitonina
I tumori aumentano la calcitonina attraverso due principali meccanismi.
1. Origine da cellule C produttrici di calcitonina
Alcuni tumori nascono direttamente dalle cellule C tiroidee, che normalmente sintetizzano calcitonina.
Esempi includono:
- Carcinoma tiroideo midollare
- Iperplasia delle cellule C (lesione pre-maligna).
Questi tumori producono generalmente concentrazioni di calcitonina estremamente elevate.
2. Produzione ectopica di calcitonina
Molti tumori neuroendocrini acquisiscono la capacità di esprimere il gene CALCA, che normalmente codifica per la calcitonina nelle cellule C della tiroide. Questi tumori producono calcitonina nonostante sorgano al di fuori della tiroide.
Esempi includono:
- Carcinoma polmonare a piccole cellule
- Carcinoidi polmonari
- Tumori neuroendocrini pancreatici.
I livelli di calcitonina sono generalmente inferiori che nel MTC, ma possono occasionalmente diventare molto elevati.
Tumori che aumentano i livelli di calcitonina
1. Carcinoma tiroideo midollare (MTC)
Il carcinoma tiroideo midollare è la causa maligna più importante e comune di elevata calcitonina. Rappresenta circa il 2–5% di tutti i casi di cancro tiroideo.
Rispetto ai tumori tiroidei papilleri o follicolari, il MTC si sviluppa dalle cellule parafollicolari C della tiroide, che normalmente sintetizzano calcitonina.
Il MTC si sviluppa a causa della trasformazione maligna delle cellule C.
Le principali cause includono:
- Mutazioni sporadiche (circa 75%)
- Mutazioni ereditarie del gene RET (circa 25%)
- Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 2 (MEN2A)
- MEN2B
- Carcinoma midollare della tiroide familiare.
Poiché ogni cellula maligna deriva da una cellula C produttrice di calcitonina, il tumore continua a produrla.
Con l’aumentare del carico tumorale, il numero di cellule tumorali cresce, portando a una maggiore secrezione di calcitonina e a concentrazioni più elevate di calcitonina nel sangue.
La calcitonina si correla notevolmente bene con la massa totale del tumore.
Quasi tutti i casi clinici significativi di carcinoma tiroideo midollare (MTC) producono alti livelli di calcitonina. Studi mostrano che oltre il 95% dei pazienti ha livelli elevati di calcitonina prima di qualsiasi test, e quasi tutti i pazienti hanno livelli elevati dopo un test di stimolazione. Nello stadio avanzato, circa il 98% al 100% dei casi ha livelli di calcitonina notevolmente aumentati. A causa della sua alta sensibilità, la calcitonina è considerata il marcatore tumorale più affidabile per la rilevazione e il monitoraggio del MTC.
Le concentrazioni sieriche tipiche di calcitonina sono:
| Stadio della malattia | Livello di calcitonina |
| Stadio precoce | 20–100 pg/mL |
| Tumore localizzato | 100–500 pg/mL |
| Metastasi ai linfonodi regionali | 500–2.000 pg/mL |
| Malattia metastatica avanzata | 2.000–20.000+ pg/mL |
Le concentrazioni di calcitonina in alcuni pazienti superano i 50.000 pg/mL.
2. Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)
Il carcinoma polmonare a piccole cellule è un carcinoma neuroendocrino altamente aggressivo che generalmente si sviluppa in forti fumatori.
Le principali cause di questo cancro includono:
- fumo di sigaretta
- mutazioni TP53
- perdita di RB1
- instabilità genomica.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) origina dalle cellule neuroendocrine polmonari. Queste cellule maligne possono attivare geni responsabili della produzione di ormoni peptidici, inclusi:
- calcitonina
- ACTH
- ADH
- peptide gastrinico.
Tra i pazienti con SCLC, circa il 10-30% ha livelli elevati di calcitonina, e solo una minoranza sviluppa livelli notevolmente elevati.
In questi pazienti, il range di concentrazione di calcitonina riportato più frequentemente è di 20–300 pg/mL; occasionalmente viene riportato un range di 500–2.000 pg/mL. Un range che supera diverse migliaia di pg/mL è raro.
3. Tumori carcinoidi polmonari
I carcinoidi polmonari sono tumori neuroendocrini ben differenziati che originano dalle cellule neuroendocrine bronchiali. Sono classificati come carcinoidi tipici e carcinoidi atipici.
I tumori carcinoidi polmonari nascono da una proliferazione delle cellule neuroendocrine mediata da alterazioni genetiche acquisite. La maggior parte dei tumori si verifica inspiegabilmente, sebbene una minoranza sia associata a sindromi ereditarie come il MEN1.
Le cellule neuroendocrine bronchiali possono esprimere ormoni peptidici. Alcuni tumori attivano l’espressione del gene della calcitonina e secernono calcitonina.
Tuttavia, la secrezione di calcitonina è poco comune. Gli studi pubblicati suggeriscono che solo il 5-15% dei casi ha livelli elevati di calcitonina.
In questi pazienti, il livello di calcitonina è solitamente di 20–300 pg/mL, occasionalmente di 500–1.500 pg/mL. In rari casi, il livello di calcitonina supera i 2.000 pg/mL.
4. Tumori neuroendocrini pancreatici (PanNETs)
I tumori neuroendocrini pancreatici originano dalle cellule endocrine del pancreas. La maggior parte di questi tumori produce ormoni come insulina, glucagone, gastrina o peptide intestinale vasoattivo (VIP), e alcuni producono anche calcitonina.
Questi tumori risultano da mutazioni acquisite che influenzano le vie di crescita cellulare. Un sottoinsieme si verifica in disturbi ereditari come il MEN1.
Le cellule tumorali neuroendocrine possono esprimere in modo anomalo il gene CALCA e sintetizzare calcitonina. Alcuni tumori producono più ormoni peptidici contemporaneamente.
Tuttavia, la produzione di calcitonina è rara: circa il 5% dei tumori neuroendocrini pancreatici produce calcitonina clinicamente significativa. In questi casi, il livello di calcitonina è solitamente di 50–500 pg/mL. Alcuni tumori metastatici fanno aumentare il livello di calcitonina a 1.000–5.000 pg/mL.
5. Tumori neuroendocrini gastrointestinali
Questi tumori sorgono da cellule neuroendocrine dell’intero tratto gastrointestinale. Le sedi includono stomaco, intestino tenue, appendice, colon e retto.
Nel 1-5% dei casi totali, i tumori neuroendocrini gastrointestinali possono produrre calcitonina. Il livello di calcitonina è solitamente di 20–300 pg/mL, occasionalmente oltre 1.000 pg/mL.
6. Feocromocitoma
Il feocromocitoma è un tumore neuroendocrino che origina dalle cellule cromaffini della midollare surrenale.
Questi tumori di solito secernono catecolamine, ma in rari casi alcuni tumori producono calcitonina.
7. Altri tipi di cancro
In rari casi, sono stati segnalati livelli elevati di calcitonina in persone con carcinoma mammario, carcinoma prostatico, carcinoma a cellule renali, carcinoma ovarico, carcinoma cervicale o tumori neuroendocrini timici.
In questi casi, il livello di calcitonina è solitamente di 20–200 pg/mL.
