I vaccini DNA, spesso definiti come vaccini di terza generazione, utilizzano DNA ingegnerizzato per indurre una risposta immunologica nell’ospite contro batteri, parassiti, virus e potenzialmente il cancro.
Vaccini tradizionali
I vaccini attualmente disponibili per la popolazione globale includono vaccini contro morbillo, parotite, rosolia, virus dell’influenza stagionale, tetano, poliomielite, epatite B, cancro della cervice, difterite, pertosse e vaccini per altre malattie endemiche in alcune regioni del mondo.
Molti di questi vaccini forniscono immunità inducendo risposte immunitarie adattative specifiche per l’antigene in un ospite.
In particolare, questi vaccini espongono il sistema immunitario a epitopi provenienti dal patogeno, il che consente al sistema immunitario di sviluppare anticorpi capaci di riconoscere e attaccare questo agente infettivo se l’ospite vaccinato incontra quel patogeno in futuro.
Sebbene i vaccini tradizionali siano fondamentali per prevenire la diffusione di numerose malattie altamente infettive, la produzione di questi vaccini spesso richiede che i ricercatori maneggino patogeni vivi. Non solo il maneggiamento di tali patogeni solleva preoccupazioni per la sicurezza delle persone che sviluppano il vaccino, ma anche il rischio di contaminazione da parte di questi patogeni è motivo di preoccupazione.
Le sfide associate allo sviluppo di vaccini convenzionali hanno portato all’esplorazione di diverse alternative vaccinali che potrebbero essere utilizzate per malattie infettive e non infettive.
Un vaccino alternativo che ha attratto notevole attenzione è il vaccino basato sul DNA. Il vaccino basato sul DNA è considerato più stabile, economico e più facile da gestire rispetto ai vaccini tradizionali.
Come funzionano i vaccini DNA?
Come qualsiasi altro tipo di vaccino, i vaccini DNA inducono una risposta immunitaria adattativa. Il principio di base di qualsiasi vaccino DNA è l’uso di un plasmide DNA che codifica per una proteina proveniente dal patogeno verso cui il vaccino sarà mirato.
Il DNA plasmidico (pDNA) è poco costoso, stabile e relativamente sicuro, permettendo a questa piattaforma non virale di essere considerata un’opzione eccellente per la somministrazione genica. Alcuni dei diversi vettori virali utilizzati per ottenere pDNA includono onco-retrovirus, lentivirus, adenovirus, virus adeno-associati e Herpes simplex-1.
Quando viene somministrata un’iniezione intramuscolare di un vaccino DNA, il pDNA prenderà di mira i miociti. I vaccini DNA possono anche essere somministrati tramite un’iniezione sottocutanea o intradermica, per colpire i cheratinociti. Indipendentemente dal sito di iniezione, il pDNA trasformerà i miociti o i cheratinociti. Queste cellule subiranno quindi apoptosi.
Una cellula che subisce apoptosi rilascerà piccoli frammenti legati alla membrana noti come corpi apoptotici. Questi corpi apoptotici attivano l’endocitosi dei detriti cellulari da parte delle cellule dendritiche immature (iDC). L’attività delle iDC può quindi avviare la generazione di antigeni esogeni, che vengono presentati esclusivamente dalla classe di istocompatibilità maggiore II (MHCII).
La presentazione dell’antigene all’MHCII attiva le cellule T CD4+ helper, che contribuiscono alla priming delle cellule B e consentono infine la creazione della risposta immunitaria umorale. Questa risposta immunitaria umorale è necessaria per attivare la produzione di cellule T CD8+.
Oltre ad agire sui miociti o sui cheratinociti, qualsiasi via di somministrazione del vaccino DNA può anche trasfettare le cellule presentanti l’antigene (APC) situate vicino al sito di iniezione. Questo percorso di trasfezione diretta porta all’espressione di trasgene endogeno e alla presentazione parallela dell’antigene attraverso sia MHCI sia MHCII, generando così cellule T CD8+ e CD4+.
Quali vaccini DNA sono attualmente in sviluppo?
Attualmente, non esistono vaccini DNA approvati per un uso diffuso negli esseri umani. Tuttavia, diversi vaccini basati sul DNA sono stati approvati sia dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti sia dal Department of Agriculture (USDA) degli Stati Uniti per uso veterinario, incluso un vaccino contro il virus del West Nile nei cavalli e un vaccino per il melanoma nei cani.
Sebbene i vaccini basati sul DNA non siano stati ancora approvati per l’uso dal pubblico generale, sono stati condotti diversi studi clinici umani in corso sui vaccini DNA. Secondo la Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti, oltre 160 diversi vaccini DNA sono attualmente in fase di sperimentazione clinica negli Stati Uniti. Si stima che il 62% di questi studi sia dedicato ai vaccini contro il cancro e il 33% ai vaccini contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
Uno dei primi studi clinici su un vaccino DNA ha esaminato i potenziali effetti terapeutici e profilattici di un vaccino DNA contro l’HIV. Anche se è stato rilevato un certo livello di immunogenicità in questo studio, non sono state trovate risposte immunitarie significative. L’iper-variabilità dell’HIV consente a questo virus di invadere il sistema immunitario dell’ospite attraverso diversi meccanismi.
Di conseguenza, gli scienziati che cercano di sviluppare un vaccino basato sul DNA contro l’HIV hanno scoperto che diverse strategie di priming, agenti di potenziamento e schemi di iniezione modificati devono essere attentamente valutati per progettare il miglior vaccino DNA contro l’HIV.
Direzioni future
Nonostante numerosi vaccini basati sul DNA siano attualmente in fase di test sugli esseri umani in tutto il mondo, diverse sfide rimangono in vista della possibilità di tradurre questo approccio vaccinale in clinica. Una delle maggiori sfide associate ai vaccini DNA è la loro bassa immunogenicità negli animali di grande taglia e negli esseri umani.
I ricercatori ritengono che siano necessarie iniezioni di quantità maggiori di DNA, comprese tra 5 e 20 mg, in un essere umano di dimensioni medie per aumentare l’immunogenicità dei vaccini basati sul DNA. Un’altra sfida dei vaccini basati sul DNA riguarda l’ottimizzazione della trasfezione, che potrebbe essere raggiunta attraverso l’incorporazione di diversi parametri come un promotore virale/eucariotico ibrido o l’ottimizzazione dei codoni dell’antigene.
In sintesi, un vaccino DNA ideale eviterà la degradazione extracellulare e entrerà con successo nel nucleo delle cellule bersaglio per indurre una risposta immunitaria a lungo termine.
