Il macitentan è un farmaco orale utilizzato principalmente per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. L’ipertensione arteriosa polmonare è una condizione potenzialmente letale caratterizzata da un’elevata pressione sanguigna nelle arterie che forniscono sangue ai polmoni. Approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel 2013, il macitentan appartiene a una classe di farmaci noti come antagonisti dei recettori dell’endotelina.
Il farmaco macitentan è commercializzato con il nome di Opsumit sia in Europa che negli Stati Uniti.
Cos’è l’endotelina e come influisce sulle arterie polmonari?
L’endotelina-1 (ET-1) è un potente vasocostrittore, una sostanza che provoca il restringimento dei vasi sanguigni. L’endotelina-1 gioca un ruolo chiave nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa polmonare promuovendo:
- Vasocostrizione sostenuta
- Proliferazione delle cellule muscolari lisce
- Fibrosi (cicatrizzazione dei vasi sanguigni)
- Infiammazione
ET-1 esercita i suoi effetti legandosi a due principali sottotipi di recettori sulle cellule vascolari:
- Recettore per l’endotelina di tipo A (ETA): Questo tipo di recettore si trova principalmente sulle cellule muscolari lisce vascolari, media la vasocostrizione e la proliferazione.
- Recettore per l’endotelina di tipo B (ETB): Questo tipo di recettore si trova sia sulle cellule endoteliali che su quelle muscolari lisce. L’ETB ha funzioni doppie: sulle cellule endoteliali, promuove la vasodilatazione e la rimozione di ET-1; sulle cellule muscolari lisce, contribuisce alla vasocostrizione.
Negli individui con ipertensione arteriosa polmonare, i livelli di ET-1 sono significativamente elevati sia nel plasma che nel tessuto polmonare, portando a una vasocostrizione e a una rimodellamento vascolare eccessivi.
Come il macitentan interagisce con i recettori dell’endotelina
Il farmaco macitentan è un antagonista duale dei recettori dell’endotelina con alta affinità per entrambi i recettori ETA e ETB. Tuttavia, l’azione farmacologica di questo farmaco è più orientata a bloccare gli effetti patogenetici dell’endotelina-1, riducendo al contempo l’interferenza con la vasodilatazione media da ETB e la rimozione di ET-1.
1. Antagonismo competitivo presso i recettori ETA e ETB
Il macitentan si lega ai recettori ETA e ETB e impedisce all’ET-1 di attivare questi recettori. Questa azione comporta:
- Inibizione della vasocostrizione
- Soppressione della proliferazione delle cellule muscolari lisce
- Riduzione della fibrosi vascolare e dell’infiammazione
Il farmaco macitentan ha una maggiore selettività per i recettori ETA rispetto ai recettori ETB. Pertanto, questo farmaco può bloccare gli effetti nocivi di ET-1 (mediati da ETA) più degli effetti benefici (mediati dai recettori ETB endoteliali).
2. Cinètiche di dissociazione lenta dei recettori
Rispetto ai più vecchi antagonisti dei recettori dell’endotelina, come il farmaco bosentan, il macitentan presenta cinetiche di dissociazione dei recettori lente, il che significa che rimane legato al recettore più a lungo. Questo effetto fornisce un blocco del recettore più sostenuto, risulta in un controllo più costante del segnale dell’endotelina e può portare a una migliore prevenzione del rimodellamento vascolare.
3. Metabolita e attività prolungata del macitentan
Una volta assorbito, il macitentan subisce metabolismo nel fegato tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) per formare un metabolita attivo, chiamato ACT-132577. Questo metabolita ha un’attività di blocco dei recettori dell’endotelina simile, ha una emivita più lunga (circa 48 ore) e contribuisce significativamente all’effetto farmacologico totale.
Insieme, questo farmaco e il suo metabolita attivo assicurano un antagonismo prolungato dei recettori dell’endotelina, permettendo una somministrazione una volta al giorno.
Conseguenze del meccanismo d’azione del farmaco macitentan
Gli effetti farmacodinamici e farmacocinetici del macitentan portano a diversi benefici nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare:
1. Miglioramento della emodinamica
Bloccando i segnali vasocostrittori e proliferativi, il macitentan riduce la resistenza vascolare polmonare e migliora la funzione ventricolare destra, aiutando così ad alleviare i sintomi e ritardare la progressione della malattia.
2. Ritardare la progressione della malattia
Studi clinici, come SERAPHIN, hanno dimostrato che il farmaco macitentan riduce significativamente la morbidità e la mortalità nelle persone con ipertensione arteriosa polmonare rallentando i cambiamenti strutturali nella vasculatura polmonare.
3. Migliore tollerabilità
Questo farmaco è progettato per essere assunto solo una volta al giorno, il che rende più facile per i pazienti ricordare e mantenere il proprio piano di trattamento. Inoltre, il macitentan è più sicuro, il che significa che presenta meno rischi o effetti collaterali rispetto ad altre opzioni. Questi fattori aiutano i pazienti a seguire il loro regime di trattamento più costantemente, portando a migliori risultati terapeutici.
