Il retatrutide è un farmaco a base di peptide in fase sperimentale che ha attirato notevole attenzione poiché le sperimentazioni cliniche hanno prodotto riduzioni di peso corporeo straordinariamente elevate. A differenza dei farmaci che attivano uno o due recettori ormonali metabolici, il retatrutide attiva simultaneamente tre recettori coinvolti nell’appetito, nella regolazione della glicemia e nel metabolismo energetico. Tuttavia, è importante notare che: il retatrutide è ancora un farmaco in fase di ricerca e non è approvato per uso umano routinario dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti o da qualsiasi altra agenzia regolatoria, a partire da settembre 2026. Questo farmaco è legalmente disponibile per le persone che partecipano a studi clinici, piuttosto che come farmaco su prescrizione per i consumatori in generale.
Che cos’è il peptide retatrutide?
Il retatrutide è un farmaco a base di peptide sintetico sviluppato dalla casa farmaceutica Eli Lilly. Il retatrutide è progettato per fungere da agonista dei recettori ormonali tripli, il che significa che una molecola attiva tre recettori ormonali:
- Il recettore del polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio
- Il recettore del peptide-1 simile al glucagone
- Il recettore del glucagone.
Questa combinazione distingue il retatrutide dai farmaci attualmente disponibili che mirano solo a uno o due di questi percorsi. Il retatrutide è attualmente oggetto di indagine soprattutto per il trattamento dell’obesità e delle malattie metaboliche correlate, nonché delle condizioni associate all’eccesso di peso corporeo. Le condizioni indicate per il trattamento sono: obesità, diabete di tipo 2, dolore da osteoartrite del ginocchio e apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave.
Il farmaco retatrutide viene somministrato tramite iniezione nel tessuto sottocutaneo; negli studi clinici è stato generalmente somministrato una volta alla settimana.
Il retatrutide attiva simultaneamente i recettori GIP, GLP-1 e glucagone. Il GIP (polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio) è un ormone intestinale rilasciato dopo i pasti che stimola la secrezione di insulina e influenza l’appetito e il metabolismo dei grassi. Il GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) è un ormone intestinale rilasciato dopo i pasti che aumenta la secrezione di insulina, riduce il rilascio di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e diminuisce l’appetito.
Il segnale GIP/GLP-1 esalta la secrezione insulinica dipendente dal glucosio, sopprime l’appetito e aiuta a regolare lo svuotamento gastrico e il metabolismo del glucosio. L’attivazione del recettore del glucagone aumenta il dispendio energetico e l’ossidazione dei grassi, promuovendo la mobilizzazione del grasso accumulato. Insieme, questi effetti riducono l’apporto calorico e aumentano il dispendio energetico, portando a un miglioramento del controllo glicemico e a una sostanziale perdita di peso.
Benefici del farmaco a base di peptide retatrutide
Le prove più forti finora riguardano la perdita di peso. Le sperimentazioni cliniche hanno anche dimostrato miglioramenti in diverse misurazioni metaboliche e correlate all’obesità.
1. Sostanziale perdita di peso
Lo studio di fase 2 pubblicato nel New England Journal of Medicine ha coinvolto 338 adulti con obesità o sovrappeso accompagnati da una condizione di salute correlata al peso.
Dopo 48 settimane, la riduzione media del peso variava dal 8,7% circa con la dose di retatrutide di 1 milligrammo al 24,2% con la dose di 12 milligrammi, rispetto al 2,1% con il placebo. Nel gruppo che ha assunto la dose di 8 milligrammi di retatrutide, la riduzione è stata del 22,8%.
I risultati recenti della fase 3 hanno mostrato riduzioni ancora maggiori.
Nello studio TRIUMPH-1, i partecipanti che ricevevano la dose di 12 milligrammi hanno perso in media il 28,3% del loro peso corporeo dopo 80 settimane, mentre coloro che ricevevano la dose di 9 milligrammi hanno perso il 25,9% e quelli che ricevevano la dose di 4 milligrammi hanno perso il 19,0% del loro peso corporeo. Circa il 45,3% dei partecipanti che ricevevano la dose di 12 milligrammi ha raggiunto almeno il 30% di perdita di peso.
In un altro studio, i partecipanti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale di almeno 35 che hanno continuato il trattamento hanno raggiunto una riduzione media di peso di circa il 30,3% dopo 104 settimane con la dose di 12 milligrammi.
Questi risultati sono particolarmente notevoli perché riduzioni di peso di questa entità sono tradizionalmente associate a trattamenti intensivi per l’obesità, compresa la chirurgia bariatrica.
2. Miglioramenti nei livelli di glucosio nel sangue
Il retatrutide è studiato anche nelle persone con diabete di tipo 2.
Nello studio TRIUMPH-2 di fase 3, i partecipanti con obesità o sovrappeso e diabete di tipo 2 hanno sperimentato riduzioni di peso medie del 12,7%, 19,1% e 20,8% rispettivamente con le dosi di 4 milligrammi, 9 milligrammi e 12 milligrammi dopo 80 settimane, rispetto al 4,0% con il placebo. Le dosi più elevate hanno anche prodotto riduzioni medie dell’emoglobina glicata fino a circa 1,6 punti percentuali.
Questi risultati suggeriscono che il farmaco a base di peptide retatrutide ha effetti che vanno oltre la riduzione del peso e migliorano il controllo metabolico complessivo.
3. Miglioramenti nelle condizioni legate all’obesità
Il programma di sviluppo sta esaminando se la sostanziale perdita di peso e i miglioramenti metabolici si traducano in miglioramenti nelle malattie correlate all’obesità.
Ad esempio, gli studi di fase 3 hanno riportato miglioramenti nel dolore da osteoartrite del ginocchio e nell’apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave. Nel TRIUMPH-1, la dose di 12 milligrammi ha ridotto il dolore da osteoartrite del ginocchio fino al 73,1% sulla scala del dolore dello studio e ha ridotto la gravità dell’apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave fino al 60,6%.
Questi risultati sono promettenti, ma non devono essere interpretati come prova che il retatrutide sia attualmente un farmaco approvato per il trattamento di queste due condizioni.
4. Cambiamenti nei fattori di rischio cardiovascolare e metabolico
Il retatrutide ha anche prodotto cambiamenti favorevoli in diversi fattori di rischio associati a malattie cardiometaboliche.
Nello studio TRIUMPH-3 di fase 3, la dose di 12 milligrammi è stata associata a riduzioni medie di circa il 37,0% nei trigliceridi, del 16,5% nel colesterolo non-HDL, di 9,3 millimetri di mercurio nella pressione arteriosa sistolica, di 19,0 centimetri nella circonferenza della vita e del 51,2% nella proteina C-reattiva ad alta sensibilità.
Tuttavia, i cambiamenti nei fattori di rischio non devono essere automaticamente interpretati come prova che il retatrutide prevenga infarti, ictus o decessi cardiovascolari.
Effetti collaterali del farmaco a base di peptide retatrutide
I più importanti effetti avversi osservati finora coinvolgono il sistema gastrointestinale.
Nello studio di fase 2, gli effetti avversi gastrointestinali erano più comuni a dosi più elevate e si verificavano durante l’aumento della dose. Iniziare con una dose più bassa ha aiutato a ridurre questi problemi.
1. Nausea
La nausea è stata l’effetto avverso più frequentemente segnalato del retatrutide.
Nello studio di fase 2, la nausea si è verificata in circa il 27% dei partecipanti che hanno assunto il farmaco retatrutide.
2. Diarrea
La diarrea si è verificata in circa il 13% dei partecipanti trattati con il retatrutide nello studio di fase 2. Dosi più elevate hanno prodotto più sintomi gastrointestinali.
Diarrea grave o persistente può causare disidratazione, in particolare se si verifica insieme al vomito.
3. Vomito
Il vomito si è verificato in circa il 10% dei partecipanti trattati con retatrutide nello studio di fase 2. Alla dose più alta, è stato segnalato in circa il 19% dei partecipanti.
4. Stipsi
La stipsi si è verificata in circa il 9% dei partecipanti trattati con retatrutide nello studio di fase 2 ed era più frequente a dosi più elevate.
5. Riduzione dell’appetito e sensazione di sazietà precoce
La riduzione dell’appetito è un effetto farmacologico desiderato perché la soppressione dell’appetito contribuisce alla perdita di peso. Tuttavia, un’eccessiva soppressione dell’appetito può diventare problematica se non si riesce a mangiare cibo a sufficienza o a mantenere un’adeguata nutrizione.
Nello studio di fase 2, è stata segnalata una diminuzione dell’appetito in circa il 18% dei partecipanti trattati con retatrutide, mentre la sazietà precoce è stata segnalata in circa il 5%.
6. Aumento della frequenza cardiaca
Il retatrutide ha prodotto aumenti della frequenza cardiaca dose-dipendenti nello studio di fase 2. L’aumento ha raggiunto il picco a circa 24 settimane e successivamente è diminuito.
Questa è una delle ragioni per cui la sicurezza cardiovascolare viene valutata con attenzione durante il processo di sviluppo del farmaco.
7. Cambiamenti negli enzimi pancreatici e pancreatite
Alcuni partecipanti hanno mostrato incrementi negli enzimi pancreatici come lipasi e amilasi. La maggior parte degli incrementi degli enzimi era asintomatica, anche se in uno studio di fase 2 si è registrato un caso severo di pancreatite acuta.
Questo evento non significa che la pancreatite sia un effetto collaterale comune, ma la supervisione medica è importante.
8. Eventi avversi gravi
Nello studio di fase 2, eventi avversi gravi si sono verificati in circa il 4% sia del gruppo in trattamento con il farmaco retatrutide che del gruppo in trattamento con placebo. Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento in circa il 6% al 16% dei partecipanti in trattamento con il retatrutide, rispetto a nessuno nel gruppo in trattamento con placebo.
Tuttavia, lo studio di fase 2 era relativamente piccolo e non può stabilire la frequenza di effetti collaterali rari o ritardati. Studi di fase 3 più ampi sono quindi importanti per determinare i dati di sicurezza a lungo termine.
