La ciclofosfamide (Endoxan) è un potente farmaco utilizzato sia nel trattamento del cancro che nella cura delle malattie autoimmuni. I medici utilizzano la ciclofosfamide da molti decenni poiché questo farmaco può distruggere le cellule che si dividono rapidamente e sopprimere l’attività immunitaria anomala.
La ciclofosfamide è disponibile in forme di compresse/capsule orali e come polvere per iniezione o infusione endovenosa, che viene ricostituita prima della somministrazione.
I medici prescrivono la ciclofosfamide per trattare le seguenti malattie:
- Carcinoma mammario
- Carcinoma ovarico
- Linfoma
- Leucemia
- Mielema multiplo
- Malattie autoimmuni gravi come il lupus eritematoso sistemico e la vasculite
- Alcune malattie renali causate da attività autoimmune
La ciclofosfamide appare spesso nei regimi di chemioterapia per il trattamento del cancro e nella terapia immunosoppressiva per le gravi malattie infiammatorie.
I nomi commerciali comuni della ciclofosfamide sono Endoxan, Cytoxan o Neosar.
Studi clinici e l’esperienza medica a lungo termine mostrano che la ciclofosfamide è altamente efficace per le malattie guidate da cellule che si dividono rapidamente o da un’attività immunitaria aggressiva. Tuttavia, questa forte efficacia è anche il motivo per cui questo farmaco può causare molti effetti collaterali.
Meccanismo d’azione del farmaco Endoxan (ciclofosfamide)
La ciclofosfamide appartiene a un gruppo di farmaci chiamati agenti alchilanti. Questo gruppo di farmaci danneggia il materiale genetico delle cellule.
La ciclofosfamide è inattiva quando viene assunta per la prima volta. Il fegato converte la ciclofosfamide in composti attivi. I composti attivi più importanti sono la mustarda di fosforamide e l’acroleina.
La mustarda di fosforamide danneggia il DNA all’interno delle cellule. Il danno si verifica quando questo composto si attacca a un gruppo alchilico alle molecole di DNA. I filamenti del DNA quindi formano legami crociati anormali.
Questo processo di legame incrociato del DNA provoca diversi effetti:
- Le cellule non possono copiare normalmente il loro DNA.
- Le cellule non possono dividersi con successo.
- Le cellule attivano la morte cellulare programmata.
Le cellule tumorali si dividono rapidamente. Anche le cellule immunitarie coinvolte nella malattia autoimmune si dividono rapidamente durante l’infiammazione. La ciclofosfamide quindi colpisce sia le cellule tumorali che le cellule immunitarie iperattive.
Tuttavia, molte cellule normali si dividono rapidamente. Queste cellule normali includono:
- Cellule del midollo osseo
- Cellule che rivestono il tratto digestivo
- Cellule dei follicoli piliferi
- Cellule negli organi riproduttivi
Il danno a queste cellule normali produce molti effetti collaterali.
Effetti collaterali della ciclofosfamide (Endoxan)
Endoxan (ciclofosfamide) può causare molti effetti collaterali.
Effetti collaterali molto comuni
- Soppressione del midollo osseo
- Nausea e vomito
- Perdita di capelli
- Affaticamento
Effetti collaterali comuni
- Aumento del rischio di infezione
- Perdita di appetito
- Ulcere orali
- Diarrea
Effetti collaterali gravi
- Cistite emorragica (infiammazione emorragica della vescica)
- Infertilità
- È in rischio secondario
- Tossicità cardiaca
- Tossicità polmonare
Successivamente, spiegheremo gli effetti collaterali e offriremo indicazioni su come evitarli o ridurli.
1. Soppressione del midollo osseo
Il midollo osseo contiene cellule staminali a rapida divisione che producono globuli bianchi, globuli rossi e piastrine.
La ciclofosfamide danneggia il DNA di queste cellule del midollo osseo. Questo danno rallenta o ferma la produzione di cellule del sangue.
La riduzione della produzione di cellule del sangue produce tre problemi principali:
- Basso numero di globuli bianchi
- Basso numero di globuli rossi
- Basso numero di piastrine.
Un basso numero di globuli bianchi aumenta il rischio di infezioni. Un basso numero di globuli rossi causa anemia e affaticamento. Un basso numero di piastrine aumenta il rischio di emorragie.
La soppressione del midollo osseo è molto comune. Gli studi clinici mostrano che fino all’85% dei pazienti sviluppa ridotti conteggi di globuli bianchi durante il trattamento con ciclofosfamide. Una neutropenia severa si verifica nel 20% al 40% dei pazienti a seconda della dose.
Per ridurre questo effetto collaterale, i medici adottano diverse misure:
- Esami del sangue regolari per monitorare i livelli delle cellule del sangue
- Regolazioni della dose quando i conteggi delle cellule del sangue scendono
- Utilizzo di farmaci fattori di crescita che stimolano la produzione di globuli bianchi
- Misure di prevenzione delle infezioni come igiene e evitare contatti con malati.
2. Nausea e vomito
La ciclofosfamide attiva i recettori nel tratto digestivo e nel centro del vomito nel cervello.
Due meccanismi principali producono nausea:
- Irritazione della mucosa gastrica
- Attivazione dei recettori chimici nel tronco encefalico.
Questi meccanismi stimolano il riflesso del vomito.
In assenza di farmaci preventivi, circa il 60% dei pazienti sperimenta nausea o vomito.
I farmaci anti-nausea riducono significativamente questo effetto collaterale.
I medici di solito prescrivono farmaci anti-nausea prima della chemioterapia. Questi farmaci includono:
- Farmaci bloccanti dei recettori della serotonina
- Farmaci corticosteroidi
- Farmaci bloccanti dei recettori della neurochinina.
Mangiare piccoli pasti e evitare cibi grassi può anche ridurre i sintomi.
3. Perdita di capelli
I follicoli piliferi contengono alcune delle cellule a divisione più rapida nel corpo umano.
La ciclofosfamide danneggia il DNA in queste cellule. I follicoli piliferi quindi smettono di produrre capelli.
Questa perdita di capelli è nota come alopecia indotta da chemioterapia.
La perdita di capelli si verifica in circa il 50% dei pazienti che ricevono solo ciclofosfamide e fino all’80% dei pazienti quando la ciclofosfamide è combinata con altri farmaci chemioterapici.
Per ridurre questo effetto collaterale: i dispositivi di raffreddamento del cuoio capelluto possono ridurre il flusso sanguigno al cuoio capelluto durante la chemioterapia. La riduzione del flusso sanguigno abbassa l’esposizione ai farmaci nei follicoli piliferi.
I capelli di solito ricrescono diversi mesi dopo la fine del trattamento.
4. Cistite emorragica
Il fegato converte la ciclofosfamide in diversi metaboliti. Un metabolita chiamato acroleina entra nell’urina.
L’acroleina irrita e danneggia il rivestimento della vescica. Questo danno provoca infiammazione, sanguinamento e dolore durante la minzione.
In assenza di misure preventive, la cistite emorragica si verifica in circa il 20% dei pazienti che ricevono alte dosi di ciclofosfamide.
Con misure di prevenzione, questo effetto collaterale diminuisce a meno del 5%.
I medici utilizzano spesso le seguenti misure protettive:
- Assunzione elevata di liquidi per diluire l’urina
- Minzione frequente per rimuovere i metaboliti dalla vescica
- Somministrazione di mesna, un farmaco che neutralizza l’acroleina.
5. Aumento del rischio di infezione
La ciclofosfamide riduce la produzione di globuli bianchi nel midollo osseo. I globuli bianchi proteggono il corpo da batteri, virus e funghi.
Livelli bassi di globuli bianchi indeboliscono la difesa immunitaria.
Le infezioni si verificano nel circa 30% dei pazienti che ricevono dosi moderate o elevate di ciclofosfamide.
Infezioni severe si verificano in una percentuale più piccola ma richiedono un trattamento urgente.
Per ridurre il rischio di infezione, è consigliabile lavarsi frequentemente le mani, evitare ambienti affollati durante i periodi in cui il conteggio dei globuli bianchi è basso e cercare immediatamente trattamento quando si sviluppa febbre. I medici spesso prescrivono farmaci antibiotici preventivi per i pazienti ad alto rischio.
6. Infertilità
La ciclofosfamide danneggia le cellule riproduttive.
Negli uomini, questo farmaco danneggia le cellule produttrici di spermatozoi nei testicoli.
Il rischio dipende dalla dose e dall’età.
Studi indicano che fino al 45% delle donne potrebbe sviluppare insufficienza ovarica dopo alte dosi cumulative e fino al 65% degli uomini potrebbe sperimentare una riduzione della produzione di spermatozoi.
I medici possono suggerire metodi di preservazione della fertilità prima del trattamento con ciclofosfamide:
- Deposito di spermatozoi per gli uomini
- Congelamento di ovociti per le donne
- Farmaci protettivi ovarici in alcuni casi.
7. Tumori secondari
La ciclofosfamide danneggia il DNA sia nelle cellule tumorali che in quelle normali. Alcune cellule normali danneggiate possono sopravvivere con mutazioni genetiche.
Queste mutazioni possono eventualmente produrre nuovi tumori.
Studi a lungo termine mostrano che:
- La leucemia secondaria si verifica in circa l’1-3% dei pazienti.
- Il rischio di cancro alla vescica aumenta dopo alte dosi cumulative.
Questi tumori di solito compaiono molti anni dopo il trattamento.
I medici riducono questo rischio:
- Limitando la dose cumulativa totale
- Monitorando i pazienti a lungo termine
- Incoraggiando l’astinenza dal fumo e abitudini di vita sane.
Chi non dovrebbe usare la ciclofosfamide?
La ciclofosfamide non è appropriata per alcune persone. I medici di solito evitano di utilizzare questo farmaco per le seguenti persone:
- Pazienti con grave soppressione del midollo osseo. La ciclofosfamide può ulteriormente ridurre la produzione di cellule del sangue e causare complicazioni potenzialmente letali.
- Donne incinte. La ciclofosfamide può danneggiare il DNA fetale e causare malformazioni o perdita della gravidanza.
- Pazienti con grave malattia della vescica. Il rischio di cistite emorragica può peggiorare il danno esistente alla vescica.
- Pazienti con grave disfunzione epatica. Il fegato deve attivare la ciclofosfamide. Una malattia epatica severa può produrre effetti del farmaco imprevedibili.
Farmaci alternativi per questi pazienti
I medici possono scegliere altri farmaci a seconda della malattia da trattare.
I farmaci alternativi includono:
- Methotrexate per le malattie autoimmuni e alcuni tumori
- Azatioprina per i disturbi autoimmuni
- Micofenolato mofetile per il lupus e la medicina dei trapianti
- Rituximab per linfoma e malattie autoimmuni
I medici possono scegliere questi farmaci alternativi perché questi farmaci sopprimono l’attività immunitaria o la crescita tumorale attraverso meccanismi biologici diversi e possono causare meno effetti tossici in pazienti specifici.
