Il cancro colorettale non poliposico ereditario (HNPCC), noto anche come sindrome di Lynch, è una condizione genetica autosomica dominante associata a un alto rischio di cancro del colon e altri tipi di cancro, inclusi il cancro endometriale (secondo più comune), ovarico, gastrico, dell’intestino tenue, dell’area epatobiliare, del tratto urinario superiore, cerebrale e cutaneo. Il rischio aumentato per questi tumori è dovuto a mutazioni ereditarie che compromettono la riparazione degli errori nel DNA. Si tratta di una sindrome legata al cancro.
Sintomi della sindrome di Lynch
Rischio di cancro
Rischio di vita e età media alla diagnosi per i tumori associati alla sindrome di Lynch
| Tipo di cancro | Rischio di vita (%) | Età media alla diagnosi (anni) |
| Colorettale | 52-58 | 44-61 |
| Endometriale | 25-60 | 48-62 |
| Gastrico | 6-13 | 56 |
| Ovarico | 4-12 | 42.5 |
Oltre ai tipi di cancro trovati nella tabella sopra, si comprende che la sindrome di Lynch contribuisce anche a un aumento del rischio di cancro all’intestino tenue, cancro pancreatico, cancro dell’uretere/pelvi renali, cancro delle vie biliari, cancro al cervello e neoplasie sebacee. Un aumento del rischio di cancro alla prostata e cancro al seno è stato anche associato alla sindrome di Lynch, anche se questa relazione non è completamente compresa.
Due terzi dei tumori del colon si verificano nel colon prossimo e i segni e sintomi comuni includono sangue nelle feci, diarrea o costipazione e perdita di peso involontaria. L’età media di diagnosi del cancro colorettale è di 44 anni per i membri delle famiglie che soddisfano i criteri di Amsterdam. L’età media alla diagnosi del cancro endometriale è di circa 46 anni. Tra le donne con HNPCC che hanno sia cancro al colon che cancro endometriale, circa la metà si presenta per prima con cancro endometriale, rendendo il cancro endometriale il più comune cancro sentinella nella sindrome di Lynch. Il sintomo più comune del cancro endometriale è il sanguinamento vaginale anormale. Nella HNPCC, l’età media di diagnosi del cancro gastrico è di 56 anni, con l’adenocarcinoma di tipo intestinale che è la patologia più comunemente riportata. I tumori ovarici associati a HNPCC hanno un’età media di diagnosi di 42,5 anni; circa il 30% viene diagnosticato prima dei 40 anni.
È stata trovata una significativa variazione nel tasso di cancro a seconda della mutazione coinvolta. Fino all’età di 75 anni, i rischi di cancro colorettale, cancro endometriale, cancro ovarico, cancro dell’apparato gastrointestinale superiore (gastrico, duodenale, delle vie biliari o pancreatico), tumori delle vie urinarie, cancro alla prostata e tumori cerebrali sono stati rispettivamente i seguenti: per le mutazioni MLH1 il rischio era del 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% e 1%; per le mutazioni MSH2 i rischi erano del 57%, 17%, 10%, 25%, 32% e 5%; per le mutazioni MSH6 i rischi erano del 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% e 1% rispettivamente.
| Gene | Rischio di cancro ovarico | Rischio di cancro endometriale |
|---|---|---|
| MLH1 | 4-24% | 25-60% |
| MSH2/EPCAM | 4-24% | 25-60% |
| MSH6 | 1-11% | 16-26% |
| PMS2 | 6% (rischio combinato) | 15% |
Genetica
HNPCC è ereditato in modo autosomico dominante. La caratteristica distintiva dell’HNPCC è la riparazione difettosa degli errori nel DNA, che causa un tasso elevato di cambiamenti nei nucleotidi singoli e instabilità dei microsatelliti, nota anche come MSI-H (dove H sta per “alto”). L’MSI è identificabile nei campioni di cancro nel laboratorio di patologia. La maggior parte dei casi comporta cambiamenti nelle lunghezze delle ripetizioni di dinucleotidi delle basi nucleotidiche citosina e adenina (sequenza: CACACACACA…).
I 4 principali geni coinvolti nell’HNPCC normalmente codificano per proteine che formano dimere per funzionare:
- La proteina MLH1 si dimerizza con la proteina PMS2 per formare MutLα, che coordina il legame di altre proteine coinvolte nella riparazione degli errori come la DNA elicasi, la proteina legante il DNA a singolo filamento (RPA) e le DNA polimerasi.
- La proteina MSH2 si dimerizza con la proteina MSH6, che identifica le anomalie attraverso un modello a clamp scorrevole, una proteina per la scansione degli errori.
Il pregiudizio di uno dei geni per il dimerico proteico compromette la funzione della proteina. Questi 4 geni sono coinvolti nella correzione degli errori (riparazione degli errori), quindi la disfunzione dei geni può portare all’incapacità di correggere gli errori di replicazione del DNA e causare HNPCC. Si sa che l’HNPCC è associato ad altre mutazioni in geni coinvolti nella via di riparazione degli errori nel DNA:
| Nome OMIM | Geni implicati nell’HNPCC | Frequenza delle mutazioni nelle famiglie HNPCC | Localizzazione | Prima pubblicazione |
|---|---|---|---|---|
| HNPCC1 (120435) | MSH2/EPCAM | circa 60% | 2p22 | Fishel 1993 |
| HNPCC2 (609310) | MLH1 | circa 30% | 3p21 | Papadopoulos 1994 |
| HNPCC5 | MSH6 | 7-10% | 2p16 | Miyaki 1997 |
| HNPCC4 | PMS2 | relativamente infrequenti | 7p22 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC3 | PMS1 | comunicazione di caso | 2q31-q33 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC6 | TGFBR2 | comunicazione di caso | 3p22 | |
| HNPCC7 | MLH3 | controverso | 14q24.3 |
La maggior parte delle persone con HNPCC eredita la condizione da un genitore. Tuttavia, a causa della penetranza incompleta, dell’età variabile alla diagnosi del cancro, della riduzione del rischio di cancro o della morte precoce, non tutte le persone con una mutazione genica HNPCC hanno un genitore che ha avuto cancro. Alcune persone sviluppano HNPCC de-novo in una nuova generazione, senza ereditare il gene. Queste persone vengono spesso identificate solo dopo aver sviluppato un cancro del colon in giovane età. I genitori con HNPCC hanno una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione genetica a ciascun figlio. È anche importante notare che una mutazione deleteria in uno dei geni MMR da sola non è sufficiente a causare il cancro, ma piuttosto devono verificarsi ulteriori mutazioni in altri geni soppressori tumorali.
Diagnosi della sindrome di Lynch
Una diagnosi di sindrome di Lynch viene applicata a persone con una mutazione del DNA germinale in uno dei geni MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) o nel gene EPCAM, identificata tramite test genetici. I candidati per il test genetico germinale possono essere identificati tramite criteri clinici come i Criteri Clinici di Amsterdam e le Linee Guida di Bethesda, o attraverso l’analisi dei tumori mediante immunoistochimica (IHC) o test di instabilità dei microsatelliti (MSI). Negli USA, le società professionali consigliano di testare ogni cancro del colon per MSI o IHC come screening per la sindrome di Lynch, ma questo non viene sempre effettuato a causa di limitazioni di costo e risorse. Il test genetico è disponibile commercialmente e consiste in un prelievo di sangue.
Immunoistochimica
L’immunoistochimica (IHC) è un metodo che può essere utilizzato per rilevare l’espressione aberrante delle proteine di riparazione degli errori (MMR) nei tumori associati alla sindrome di Lynch. Sebbene non sia diagnostica per una sindrome di Lynch, può svolgere un ruolo nell’identificare le persone che dovrebbero sottoporsi a test germinali. Due metodi di attuazione del test IHC includono il test basato sull’età e il test universale per tutte le persone. Attualmente, non c’è consenso diffuso su quale metodo di screening debba essere utilizzato. Il test IHC basato sull’età è stato suggerito in parte a causa di analisi costi-benefici, mentre il test universale per tutte le persone con cancro colorettale assicura che le persone con sindrome di Lynch non vengano trascurate. Per affrontare i costi, i ricercatori stanno cercando di prevedere MSI o IHC direttamente in base all’aspetto del tumore al microscopio, senza eseguire alcun test molecolare.
Instabilità Microsatellite
Le mutazioni nei sistemi di riparazione degli errori del DNA possono portare a difficoltà nella trasmissione di regioni all’interno del DNA che contengono schemi ripetuti di due o tre nucleotidi (microsatelliti), altrimenti noti come instabilità dei microsatelliti (MSI). L’MSI viene identificato attraverso l’estrazione di DNA sia da un campione di tessuto tumorale che da un campione di tessuto normale, seguita da analisi PCR delle regioni microsatelliti. L’analisi MSI può essere utilizzata per identificare persone che potrebbero avere la sindrome di Lynch e indirizzarle per ulteriori test.
Classificazione
Tre gruppi principali di tumori MSI-H (instabilità microsatellitare – MSI) possono essere riconosciuti attraverso criteri istopatologici:
- tumori scarsamente differenziati a destra
- tumori mucinosi a destra
- adenocarcinomi in qualsiasi posizione che mostrano un livello misurabile di linfociti intraepiteliali (TIL)
I criteri istopatologici non sono abbastanza sensibili per rilevare l’MSI dalla istologia, ma i ricercatori stanno cercando di utilizzare l’intelligenza artificiale per prevedere l’MSI dall’istologia.
Inoltre, l’HNPCC può essere diviso in sindrome di Lynch I (cancro colorettale familiare) e sindrome di Lynch II (HNPCC associato ad altri tumori del tratto gastrointestinale o del sistema riproduttivo).
Prevenzione
Test di screening
È consigliato il counseling genetico e il test genetico per le famiglie che soddisfano i criteri di Amsterdam, preferibilmente prima dell’insorgenza del cancro del colon.
Cancro del colon
Le colonscopie sono raccomandate come metodo preventivo di sorveglianza per le persone che hanno la sindrome di Lynch o geni associati alla LS. In particolare, si raccomanda che le colonscopie inizino all’età di 20-25 anni per i portatori delle mutazioni MLH1 e MSH2 e a 35 anni per i portatori delle mutazioni MSH6 e PMS2. La sorveglianza colonscopica dovrebbe quindi essere effettuata con un intervallo di 1-2 anni per i pazienti con sindrome di Lynch.
Cancro endometriale/ovarico
È raccomandato un’ecografia transvaginale con o senza biopsia endometriale annualmente per lo screening del cancro ovarico e endometriale. Per le donne con sindrome di Lynch, un test del sangue CA-125 può essere utilizzato annualmente per lo screening per il cancro ovarico, tuttavia ci sono dati limitati sull’efficacia di questo test nella riduzione della mortalità.
Altri tumori
Ci sono anche strategie per rilevare precocemente altri tumori o ridurre le possibilità di svilupparli che le persone con sindrome di Lynch possono discutere con il proprio medico, tuttavia la loro efficacia non è chiara. Queste opzioni includono:
- Endoscopie superiori per rilevare il cancro gastrico e dell’intestino tenue ogni 3-5 anni, a partire dall’età di 30 anni al più presto (preferibilmente in un contesto di ricerca)
- Analisi delle urine annuali per rilevare il cancro alla vescica, a partire dall’età di 30 anni al più presto (preferibilmente in un contesto di ricerca)
- Esami fisici annuali e neurologici per rilevare il cancro nel sistema nervoso centrale (cervello o midollo spinale), a partire dall’età di 25 anni al più presto
Criteri di Amsterdam
I seguenti criteri sono i criteri di Amsterdam per identificare candidati ad alto rischio per il test genetico molecolare:
Criteri di Amsterdam I (tutti i punti elenco devono essere soddisfatti):
- Tre o più membri della famiglia con una diagnosi confermata di cancro colorettale, uno dei quali è un parente di primo grado (genitore, figlio, fratello) degli altri due
- Due generazioni successive colpite
- Uno o più tumori del colon diagnosticati sotto ai 50 anni
- La poliomatosi adenomatosa familiare (FAP) è stata esclusa
I criteri di Amsterdam II sono stati sviluppati nel 1999 e hanno migliorato la sensibilità diagnostica per la sindrome di Lynch includendo i tumori dell’endometrio, dell’intestino tenue, dell’uretere e della pelvi renale.
Criteri di Amsterdam II (tutti i punti elenco devono essere soddisfatti):
- Tre o più membri della famiglia con tumori correlati all’HNPCC, uno dei quali è un parente di primo grado degli altri due
- Due generazioni successive colpite
- Uno o più dei tumori correlati all’HNPCC diagnosticati sotto ai 50 anni
- La poliomatosi adenomatosa familiare (FAP) è stata esclusa
Chirurgia
Una isterectomia profilattica e salpingo-ooforectomia (rimozione dell’utero, tube di Falloppio e ovaie per prevenire lo sviluppo del cancro) possono essere eseguite prima dello sviluppo di cancro ovarico o endometriale.
Trattamento della sindrome di Lynch
La chirurgia rimane la terapia di prima linea per l’HNPCC. I pazienti con sindrome di Lynch che sviluppano cancro colorettale possono essere trattati con una colectomia parziale o una colectomia totale con anastomosi ileorettale. A causa dell’aumento del rischio di cancro colorettale dopo una colectomia parziale e simile qualità della vita dopo entrambe le chirurgie, una colectomia totale può essere un trattamento preferito per l’HNPCC, specialmente nei pazienti più giovani.
Esiste una controversia in corso sui benefici delle terapie adiuvanti basate su 5-fluorouracile per i tumori colorettali associati all’HNPCC, in particolare quelli nelle fasi I e II.
La terapia con anticorpo anti-PD-1 può essere efficace. Il blocco del checkpoint con terapia anti-PD-1 è ora preferito come terapia di prima linea per il cancro del colon associato all’instabilità microsatellitare alta.
