L’aprocitentan è un farmaco sviluppato per trattare l’ipertensione resistente, una condizione in cui la pressione arteriosa rimane elevata nonostante l’uso di più farmaci antipertensivi. L’aprocitentan appartiene a una classe di farmaci noti come antagonisti del recettore dell’endotelina. Per capire come funziona l’aprocitentan, è necessario esaminare il ruolo dell’endotelina nella regolazione della pressione sanguigna e come questo farmaco interferisca con gli effetti dell’endotelina.
L’aprocitentan è commercializzato con il nome di Jeraygo in Europa e con il nome di Tryvio negli Stati Uniti.
Che cos’è l’endotelina?
L’endotelina è un peptide (una piccola molecola simile a una proteina) prodotta principalmente dalle cellule endoteliali. Queste cellule rivestono l’interno dei vasi sanguigni. L’endotelina è uno dei vasocostrittori più potenti del corpo umano, il che significa che causa il restringimento dei vasi sanguigni, aumentando così la pressione sanguigna.
Ci sono tre isoforme conosciute di endotelina:
- ET-1 (endotelina-1)
- ET-2
- ET-3
Tra queste isoforme, l’ET-1 è l’isoforma più importante nella regolazione del tono vascolare e della pressione sanguigna negli esseri umani.
L’ET-1 esercita i suoi effetti legandosi a due tipi di recettori su diverse cellule:
- Recettori di tipo A dell’endotelina (ETA)
- Recettori di tipo B dell’endotelina (ETB)
Ruolo dei recettori ETA e ETB
Questi recettori si trovano su diverse cellule e hanno ruoli opposti:
Recettori ETA
- I recettori ETA si trovano principalmente sulle cellule muscolari lisce vascolari.
- Quando attivati dall’ET-1, i recettori ETA causano vasocostrizione, il che aumenta la pressione sanguigna.
- I recettori ETA promuovono anche la proliferazione cellulare e l’infiammazione.
Recettori ETB
- I recettori ETB si trovano sia sulle cellule endoteliali che sulle cellule muscolari lisce.
- Sulle cellule endoteliali, l’attivazione degli ETB porta a vasodilatazione (attraverso il rilascio di ossido nitrico e prostacicline) e all’eliminazione dell’ET-1 dalla circolazione.
- Sulle cellule muscolari lisce, l’attivazione degli ETB può contribuire alla vasocostrizione, sebbene in misura minore rispetto agli ETA.
In questo modo, l’attivazione degli ETA è principalmente dannosa nell’ipertensione, mentre i recettori ETB hanno sia ruoli benefici che dannosi. I recettori ETB spesso hanno un ruolo protettivo grazie alle loro funzioni vasodilatatorie e di eliminazione dell’ET-1.
Come funziona il farmaco aprocitentan
L’aprocitentan è un antagonista duale del recettore dell’endotelina, il che significa che blocca sia i recettori ETA che ETB. Tuttavia, questo farmaco ha un’affinità maggiore per i recettori ETA rispetto ai recettori ETB. Questo effetto selettivo aiuta a ridurre la pressione arteriosa attraverso i seguenti meccanismi:
1. Inibizione della vasocostrizione
Bloccando i recettori ETA sulle cellule muscolari lisce, l’aprocitentan impedisce all’ET-1 di causare vasocostrizione. Questo effetto porta al rilassamento dei vasi sanguigni, riducendo la resistenza vascolare e abbassando la pressione arteriosa.
2. Modulazione dell’attività dei recettori ETB
L’aprocitentan inibisce anche i recettori ETB, ma in misura minore. Questo effetto impedisce all’ET-1 residuo di legarsi ai recettori ETB sulle cellule muscolari lisce, riducendo ulteriormente la vasocostrizione.
Tuttavia, il blocco parziale degli ETB può ridurre effetti benefici come la vasodilatazione mediata dall’ossido nitrico e l’eliminazione dell’ET-1. Il beneficio clinico complessivo dell’aprocitentan suggerisce che l’effetto netto favorisca comunque la riduzione della pressione sanguigna, specialmente nei pazienti con elevata attività dell’endotelina.
3. Effetti anti-proliferativi e anti-infiammatori
Bloccando entrambi i tipi di recettori, l’aprocitentan può ridurre la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari e l’infiammazione vascolare. Questi due processi sono coinvolti nella progressione a lungo termine dell’ipertensione e delle malattie vascolari.
Farmacocinetica e durata dell’azione
L’aprocitentan ha una lunga emivita (~44 ore), consentendo una somministrazione una volta al giorno. Questo è vantaggioso per mantenere livelli stabili nel plasma e un controllo costante della pressione sanguigna durante il giorno e la notte.
Questo farmaco viene principalmente metabolizzato per glucuronidazione (non dipendendo molto dagli enzimi CYP), il che riduce il rischio di interazioni tra farmaci. L’interazione farmacologica è una preoccupazione importante nei pazienti con ipertensione resistente, che stanno già assumendo più farmaci.
Efficacia nel trattamento dell’ipertensione resistente
Negli studi, l’aprocitentan ha ridotto significativamente la pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione resistente quando è stato aggiunto alla terapia standard. Questo suggerisce che il meccanismo d’azione di questo farmaco è complementare ad altri antipertensivi, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, i bloccanti dei canali del calcio e i diuretici.
Sicurezza e tollerabilità del farmaco aprocitentan
Il principale effetto avverso osservato è stata la ritenzione idrica, un noto effetto degli antagonisti del recettore dell’endotelina. Questo effetto collaterale si verifica probabilmente a causa del blocco dei recettori ETB nei reni, che riduce la natriuresi (escrezione di sodio). Nella pratica clinica, questo effetto collaterale può spesso essere gestito regolando i diuretici.
Riepilogo
Il farmaco aprocitentan è un antagonista duale del recettore dell’endotelina che agisce bloccando i recettori ETA e ETB, contrastando così gli effetti dell’endotelina-1. L’endotelina-1 è un potente vasocostrittore. Il meccanismo d’azione dell’aprocitentan comprende:
- Riduzione della vasocostrizione bloccando i recettori ETA
- Ulteriore diminuzione della pressione sanguigna bloccando parzialmente i recettori ETB
- Riduzione del rimodellamento vascolare e dell’infiammazione
- Offrendo un’azione sostenuta con somministrazione una volta al giorno
Questo meccanismo rende l’aprocitentan un promettente farmaco aggiuntivo per il trattamento dell’ipertensione resistente, specialmente nei pazienti con elevata attività dell’endotelina. Tuttavia, la ritenzione idrica è un effetto collaterale da considerare ed essere cauti.
